2020 ECCO立场声明划重点：组织学缓解才是溃疡性结肠炎治疗的终极奥义！

随着对于溃疡性结肠炎（UC）的不断深入研究，UC的治疗目标已从症状缓解逐渐演变为黏膜愈合，主要基于其对UC治疗结局的长期改善，如更少的激素需求、更少的疾病复发和住院、手术等¹。然而，越来越多的证据显示，即使患者临床症状得到缓解甚至实现黏膜愈合（MH），肠道炎症或疾病进展却仍然存在¹。那么，什么样的治疗目标才能真正改变UC远期病程，阻断疾病进展呢？

组织学缓解成为UC更高治疗目标

继2015 STRIDE共识后，2020 欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）立场声明再次对UC患者的治疗目标进行更新，明确提出将组织学缓解作为UC的治疗目标²。

而关于组织学缓解的定义有很多种：

◎ 2020 ECCO立场声明对组织学缓解的定义：最严格的定义为黏膜组织完全恢复正常；最低要求应达到上皮内无嗜中性粒细胞、糜烂和溃疡；治疗后UC患者组织学缓解的定义为：黏膜组织学正常、无炎症存在；无中性粒细胞/糜烂/溃疡；上皮内无中性粒细胞/糜烂/溃疡；Robarts组织病理学指数≤3；Nancy指数=0；Geboes评分≤2.0²。

◎ 国际炎症性肠病组织（IOIBD）组织学缓解定义：患者肠道黏膜无中性粒细胞（隐窝和固有层）存在；基底无浆细胞存在，理想情况下固有层浆细胞减少至正常；固有层嗜酸性粒细胞数量正常³。

黏膜愈合 vs. 组织学缓解的特点和联系

◎ 黏膜愈合：IOIBD 提出所有可见的肠黏膜段无脆性、糜烂和溃疡即为黏膜愈合，临床试验中定义为Mayo内镜评分0或1分⁴。黏膜愈合与更好的临床结果相关⁵，这可能是临床医生更为关注黏膜愈合的原因；

◎ 组织学缓解：与黏膜愈合相比，组织病理学更能反映炎症残留，特别是一些轻度疾病残留⁶。研究综述表明：固有层细胞与基底浆细胞增多或大量嗜酸性粒细胞的持续存在是UC复发的重大风险因素⁷。组织学缓解可能与UC更好的预后相关，例如较低的复发率及癌症风险⁵。

黏膜愈合达到后，可进一步达到组织学缓解。相关分析发现，在实现黏膜愈合的UC患者中，仍有16%~100%可在显微镜下观察到肠道炎症反应³，这些“暗存”的炎症反应仍对肠道造成损伤。对已实现内镜缓解的UC患者应用维得利珠单抗后发现，患者从0周的中度活动性糜烂性UC，到第52周实现完整的黏膜、固有层细胞浸润减少（见图1），超过50%的UC患者能够进一步达到组织学缓解⁸（见图2）。

图1  应用维多利珠单抗治疗后黏膜愈合UC患者结肠活检组织学变化

第6周	第52周
黏膜愈合

图2  维得利珠单抗诱导内镜缓解的UC患者实现组织学缓解

组织学缓解作为UC高级治疗目标的优势

2020 ECCO立场声明指出：实现组织学缓解可降低不良预后的发生风险，改善长期治疗结局：

◎ 降低复发风险⁹：荟萃分析显示，与存在组织学疾病活动的UC患者相比，达到组织学缓解的患者未来疾病复发风险降低63%（RR=0.37,95%CI：0.24～0.56）；

◎ 降低手术/住院风险³：证据表明，当UC患者实现组织学缓解后，住院、结肠切除术的风险较低；

◎ 降低结直肠癌变风险³：UC患者发生结直肠癌的风险约是普通人群的2.4倍，且累积风险随着UC的病程延长、疾病加重而递增。

◎ 预测激素使用/住院情况¹⁰：尽管达到内镜缓解，但24%的患者仍有持续组织学炎症，组织学缓解可预测激素使用（P=0.02） 和住院情况 （P=0.02）；但黏膜愈合无预测作用（分别为P=0.65和P=0.74）。

利用UC组织学评分系统进行评估

如何进行组织学炎症或活动的评估呢？目前评分系统中应用最为广泛的是Geboes，但只有Robarts组织病理学指数（RHI）和Nancy指数（NI）的评分结果得到充分验证²。在对患者进行诊断时，最好选择已得到验证的评分系统，即RHI、NI²。若应用于临床试验，RHI、NI二者皆可，若应用于观察性研究或临床实践，最好避免复杂且耗时的RHI，选择NI²。

此外，无创检查——粪钙卫蛋白（FC）也可用于肠道炎症的检测，若FC水平升高，提示患者可能存在组织学炎症活动；若FC水平较低，提示组织学缓解可能性较高²。但目前FC的具体阈值还未得到充分验证。

小结

总之，UC是具有进展性、致残性、异质性的慢性肠道炎性疾病，这也决定其很难被治愈，只有通过不断改进治疗手段保证患者保持在缓解期。组织学缓解治疗目标的提出，能够帮助患者实现更优临床获益，同时也提示医生应着眼于更高级的治疗目标。

参考文献：

1. Gupta A, et al. Treat to Target: The Role of Histologic Healing in Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep 30:S1542-3565(20)31376-8.

2. Fernando Magro et al. ECCO Position Paper: Harmonization of the Approach to Ulcerative Colitis Histopathology. Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 1503–1511.

3. Arianna Dal Buono et al. Histological healing: should it be considered as a new outcome for ulcerative colitis?  Expert Opinion on Biological Therapy. DOI: 10.1080/14712598.2020.1701652.

4. 葛文松. 炎症性肠病治疗目标的演变. 中华消化病与影像杂志(电子版). 2019.9(5):199-202.

5. Laurent Peyrin–Biroulet et al. Histologic Remission: The Ultimate Therapeutic Goal in Ulcerative Colitis? Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12:929–934.

6. R.V. Bryant et al. Systematic review: Histological remission in inflammatory bowel disease. Is'complete’remission the new treatment paradigm? An IOIBD initiative. Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 1582–1597.

7. Marchal Bressenot Aude et al. Which evidence for a treat to target strategy in ulcerative colitis? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology (2018), doi: 10.1016/j.bpg.2018.05.001.

8. Rish K. Pai et al. Complete Resolution of Mucosal Neutrophils Associates With Improved Long-Term Clinical Outcomes of Patients With Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology  (2020),doi:https:///10.1016/j.cgh.2019.12.011.

9. Bruce E. Sands et al. Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2019;381:1215-26.

10. Hyuk Yoon et al. Incremental Benefit of Achieving Endoscopic and Histologic Remission in Patients with Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology (2020), doi:https:///10.1053/j.gastro.2020.06.043.

11. Robert V Bryant et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow-up. Gut 2015;0:1–7. doi:10.1136/gutjnl-2015-309598.

VV-MEDMAT-43991