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引言 图片来自 Org. Process Res. Dev. 图片来自 Org. Process Res. Dev. 作者意识到围绕吡咯-1,4-苯二氮支架所进行的大量工作，因此设想了一种更直接的方法，可以在不太困难的情况下扩大规模合成： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 为了避免通过多步骤官能团化进行烯烃构型翻转，作者希望一开始即构建好正确的烯烃构型化合物。 因此，设计了通过商品化的乙基三苯基溴化膦和4-氧代-N-Boc-L-脯氨酸9为底物，经过Wittig反应生成所需的E型烯烃。为了获得纯的E型异构体10，需要在-78oC条件下，经历Ireland-Claisen重排制备。 随后，依次经过羧酸酯化（Step 2）和N-脱Boc保护基团，即可得到手性中间体12，接下来与商品化的四取代苯13进行缩合反应，制备相应的手性酰胺14（Step 4）。 Step 5，通过一锅法化学选择性硝基还原与分子内环化酰胺化反应，获得目标分子所需的骨架构型。 最后，选择性脱去O-Bn基，即可完成目标分子化合物2的全合成。 图片来自 Org. Process Res. Dev. 作者首先依据文献报道的方法（9和A与叔丁醇钾在四氢呋喃中回流1小时），结果并没有获得期望的产物10（Table ,entry 1） 随后，溶剂更换为DMSO，碱更换为NaH，反应进行了18小时，仅检测到痕量的10（Table 1, entry 2）；接下来，重新选用THF为溶剂，分别先用NaH和叔丁醇钾两个碱活化A，然后再与9在50 oC反应24 h，均能以中等收率获得期望产物10，叔丁醇钾条件下产率较高，但是Z/E = 1.4/1.0。 最后，更换溶剂为MTBE时，收率提高到89%，但是在叔丁醇钾作为碱的条件下，Z/E仍为 1.4/1.0。虽然该结果不利于期望构型化合物(E)-10，但是其他经典的烯烃化方法也没有获得更好的结果，暂时以该结果为优选方案。 接下来，作者对羧酸10进行酯化和构型拆分： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 酯化过程，使用硫酸二甲酯在有机碱DIPEA作用下，于二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中回流，Z/E构型混合物11总收率达到89%（通过SFC纯化），更换为高效液相色谱纯化，总收率提高至91%。经过这些转变，生产效率从每天每公斤0.36提高到0.55。 最后，分离得到纯(E)-11(光学纯度>99.5%，化学纯度>99%)，总收率36%。 随后，研究N-Boc脱去： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 通过乙酰氯在甲醇中原位生成干燥的HCl，用于脱去Boc基团。 在初始条件下，有大量的羧酸乙酯杂质产生(E)-12′（占比8.1%）。这样的结果会影响盐酸盐(E)-12结晶，导致目标化合物产量或纯度下降。 为此，作者对该反应进行复盘，确认根本原因可以追溯到溶剂交换步骤(MeOH→EtOAc)。推测MeOH中残留的盐酸可能导致乙酸酸降解为乙酸和乙酸。然后EtOH将甲酯进行酯交换，最终生成(E)-12 '。 为了解决这个问题，在溶剂交换之前进行了一个初步的蒸馏步骤，在反应完成后，加入额外量的MeOH，并将一半的MeOH蒸馏两次，以去除多余的HCl。通过该过程，(E)-12 '的量从8.1%下降到可接受的2%。 第四步，探索缩合酰胺化： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 尝试了不同缩合试剂，发现所有反应条件下都没有发生消旋化。应用T3P时（Table 2, entry 2），延长反应至24 h，也仅有约一半底物转化为期望酰胺。当使用DCC或CMPI（2-氯-1-甲基碘化吡啶，亦称为Mukaiyama试剂）时，反应在2小时内完成。 最后，在2-MeTHF为溶剂条件下，使用1.3当量CMPI，可以高效地获得期望酰胺14。 第五步，进行一锅法硝基还原与分子内酰胺化关环： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 芳硝基（ArNO2）还原为芳胺化合物（ArNH2）有很多试剂和方法，但是硝基化合物14上还有苄氧基、环外双键等，因此需要具有化学选择性的还原硝基试剂。 使用硫酸亚铁或者Pt/C+Me2S体系作为还原剂，芳胺含量为20%，期望关环酰胺产率从25%至45%。随后，尝试Na2S2O4作为还原剂，在四氢呋喃和水溶液中，仅检测到<1%的环化物15，当加入NaOH和相转移催化剂TBAB后，产率提高至20%，该条件的优势在于所生成的芳胺全部发生缩合环化。 最后，在使用TiCl3时，还原剂用量从8个当量下降至5.8个当量，溶剂从AcOH-THF(7/10, v/v)改变为AcOH-THF (2/21, v/v)，期望环酰胺15的分离收率维持在87%，并且芳胺在粗品中含量低于1%。经过后处理与重结晶操作，化合物15收率为86.6%，化学纯度达到99.6%（HPLC）。 最后，进行苄基脱去步骤： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 同样为了保留环外双键，作者选择甲磺酸试剂进行脱苄探索。 从上述图表数据可知，溶剂和酸试剂对该反应有很大影响。相比于THF和2-MeTHF，二氯甲烷为优选溶剂。反应后需要进行淬灭操作，溶剂的体积不仅对后处理淬灭操作有影响，并且会影响到反应的收率。甲磺酸的用量对反应也有较大影响（entries 3, 4和9）。最后，加入苯甲醚（苄基碳正离子的淬灭剂），分离收率高达91%。 在优化条件下(entry 11)，在四氢呋喃和甲基叔丁基醚中重结晶，最终以83%分离收率得到纯的目标产品(+)-oxo-tomaymycin 2。 作者对合成得到的(+)-oxo-tomaymycin 2做了X-射线单晶衍射，获得了该分子的三维结构图： 图片来自 Org. Process Res. Dev. 评述 作者通过对目标分子合成路线的优化，开发了一个六步法合成，在克级规模总收率达到22%。 该过程，通过手性色谱柱有效地分离烯烃11的Z和E构型。最后，通过高效的化学选择性还原硝基化合物14，并在酸性条件下进行原位环化，顺利完成合成挑战。 长远来看，还需要开发更有效的方法，以更好的选择性制备E烯烃化合物，避免手性色谱柱分离。 |
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