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9月6日，2018医学事务领导人高峰论坛与CMAC2018——“洞见医学，数赢未来 - 第三届中华医学事务年会”之国内药企专场相继在上海召开，超过600位同仁围绕大数据环境下的真实世界研究（RWS）、上市后临床研究、数据驱动循证之源等议题做了深入探讨，并共同见证了《真实世界研究实践专家共识》的发布。
RWS实践版指南及共识发布，助力临床证据质量提升
近年来，RWS日益受到监管部门和临床医生的广泛关注，特别是在由吴阶平医学基金会肿瘤医学部主委吴一龙教授牵头撰写的《真实世界研究指南》发布后，这一研究理念获得了广泛认可与共识，愈来愈多的被运用于临床医疗决策领域。
然而目前业界对于RWS的认识和理解还存在一定程度的误区，这些问题导致RWS证据的错误使用，让过度依赖真实世界证据和错误忽略真实世界证据并存。要解决这些问题，就需要清晰地认识和正确理解真实世界研究的实质。
 《真实世界研究实践专家共识》于9月6日在上海发布
基于这种情况，第三届中华医学事务年会(CMAC)9月上海专场组委会在大量实践调研的基础上，发布了《真实世界研究实践专家共识》，从国内外RWS现状等基本问题谈起，探索了RWS目前存在的误区、流程、应用场景等问题。希望通过开展RWS，将我国真实世界条件下获取到的海量医疗数据形成真实世界证据，让高质量的真实世界证据成为最佳临床证据，解决我国临床证据不足的现状，提升国际学术地位。
一、国内外真实世界研究现状
1. 国内利用真实世界证据开展的研究与探索
通过关键词“真实世界证据”、“真实世界研究”等关键词检索知网全网数据库，根据摘要信息初步筛选2008-2017 年近十年发表的144 篇文献，根据文章内容深入分析后，最终纳入75 篇文献。根据文献发表的时间以及文献主题内容进行统计，发现我国真实世界研究应用主要集中在中医药领域，包括中医药临床研究、中药上市后再评价、中药临床用药与实效分析、患者临床特征分析等多个方面，真实世界研究理论与方法研究、伦理讨论、真实世界研究决策应用等方面的研究探索相对较少[1]（见图1）。
2. 国内外对比分析
我国目前对真实世界证据没有明确界定，监管机构尚未认识到真实世界证据的重要性。我国真实世界证据理论和基础原理方面的研究较为薄弱，与欧美等发达国家存在一定差距，国外在理论研究的基础上，开始推进真实世界研究在科学决策中的应用发展，开发了真实世界证据的标准研究方法等。在真实世界证据发展与应用层面主要体现在：1）提高真实世界证据与医疗信息化的联动发展，将这种发展上升到国家立法层面，在医药信息化的背景下进一步开发真实世界证据的使用价值；2）利用真实世界证据作为卫生及药监部门的监管决策依据，用于医药产品监管与决策的科学性、合理性，促进其科学合理地辅助决策，进一步扩展真实世界证据的使用范围，促进监管
部门主动监管模式的建立；3）借鉴国外经验，推动制定配套的标准与应用指南。
二、RWD、RWS 及RWE 的概念及其关系
1. 真实世界数据（real world data，RWD）真实世界数据是指从传统临床试验以外，定期从不同来源收集的患者健康状态和/ 或提供的保健服务相关的数据。真实世界数据来源非常广泛，其既可以是研究数据，即以特定目的开展的观察性研究数据，以及基于真实医疗条件开展的干预性研究的数据；也可是非研究数据[2]（见表 1）
2. 真实世界数据、真实世界研究与真实世界证据
真实世界证据 (real world evidence，RWE) 是源于在特定研究背景下对真实世界数据的进一步汇总分析，获得能够证明医药产品安全性或有效性的证据，而这一研究过程称为真实世界研究(real world study，RWS)。
FDA 强调无论前瞻性或回顾性收集的RWD 转换为RWE，均需要良好的研究设计和研究方案及分析计划，三者之间的关系[3] 见图2
三、真实世界研究目前存在误区
1. 真实世界研究与传统临床试验
传统临床试验的核心是随机化对照试验设计，即将受试个体进行试验组和对照组的随机分配，以避免个体差异对试验的影响，然后对受试样本进行特定的试验干预以获取临床试验证据； “真实世界研究”涉及到干预性研究和观察性研究两种类型，多数情况下是观察性研究（见图2）；“真实世界证据”并非要去取代传统的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充证据，二者的比较见图3 及表2。
2. 真实世界研究= 观察性研究
真实世界研究有时会被简单的理解为观察性研究，这种认识并不全面，从本质上讲，研究问题决定了研究设计，研究设计决定数据获取方式和过程。尽管真实世界数据来自于真实条件下的数据，这不代表研究设计只能基于观察性研究。
3. 真实世界数据都是医疗大数据
医学领域的大数据（big data in medicine）涵盖范围广泛，尚缺乏统一和公认的大数据分类系统，根据数据收集内容的差异，可分为：①常规医疗数据，包括个人健康和医疗数据（如人口社会学特征、诊断、实验室检查、影像学检查、医嘱、手术、成本数据等），即我们通常所指的医疗大数据（healthcarebig data），其典型实例包括医院电子病历库（EMR）等；②在部分或全部收集常规医疗数据的基础上，根据特定研究目的收集生物标本检测的检测数据（如基因组学、蛋白组学、代谢组学检测等）[2]。从本质上讲，医疗大数据满足真实世界数据的所有特征，属于真实世界数据。但真实世界数据涵盖的范畴显然比医疗大数据更广。其中一个核心要素是：真实世界数据并不一定要求数据达到海量，也不一定强调数据的多样性等。
4. 真实世界研究属于低级别研究证据
我们处在循证实践与决策的时代，研究证据是提高临床和医疗决策效率的核心基础。真实世界研究的结果用于临床和医疗决策时被称为真实世界证据。一部分人认为，真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故完全忽略真实世界证据。实际上，这种理解是片面的，循证医学最佳研究证据不一定都来自于RCT（随机对照试验）。首先，针对不同的临床医疗具体问题，最佳研究证据可能存在差异，最佳证据的判断首先要区分临床研究问题，针对不同研究问题，最佳证据来源可有不同。其次，即便针对同一研究问题，研究设计不完全代表证据的强弱。
四、真实世界研究流程
真实世界研究遵循临床研究的基本准则和规范，真实世界研究环境和数据来源越复杂，研究设计、数据处理和分析技术越复杂，真实世界研究流程见图4
注：
1. 临床问题
临床问题可分为背景问题（background question）和前景问题（foreground question），背景问题是关于疾病的一般知识性问题，如“什么是肾病综合征”，“肝硬化治疗药物有哪些”等，前景问题是医生在诊断和治疗患者的过程中遇到的实际问题，如“结核性心包炎是否需要糖皮质激素治疗？”等，前景问题是循证临床实践中的主要问题，主要分为病因、诊断、治疗和不良反应4 类问题。
2. 循证“PICO”原则
在遇到临床问题时，要根据“PICO”原则将问题翻译成可检索可回答的问题（分解后的PICO 常作为检索时的关键词）。
P（patient/population）：患者的临床特征；
I（intervention or exposure）：关注的处理措施或暴露因素；
C（comparison）：对照措施，如果是诊断性研究，通常为“金标准”；
O（outcome）：关注的结局指标
3. 举例：
3.1 临床问题：结核性心包炎患者是否需要用糖皮质激素治疗？
3.2 PICO 原则：
P- 成人结核性心包炎患者
I- 抗痨+ 糖皮质激素治疗
C- 单纯抗痨
O- 死亡
3.3 可回答的问题：糖皮质激素能否降低成人结核性心包炎患者的死亡风险？
五、真实世界研究的基本设计
1. 真实世界研究常见类型
FDA 强调：真实世界证据= 真实可靠的数据+ 严格的研究设计+ 正确统计分析，真实世界研究常见类型，具体见图5
RWS 包括试验性研究设计和观察性研究设计两种类型，试验性研究设计包括实效性随机对照试验、整群随机对照试验、适应性临床试验等；RWS 多数情况下是观察性研究，如新药上市以后考察其治疗效果和安全性的Ⅳ期临床试验，或者针对人群的前瞻性调查研究等。观察性RWS 根据原始数据是否基于特定研究目的分为两类: 一类是基于具体的研究假设收集数据开展研究，如患者登记研究，第二类是在已有的数据库基础上（如医院电子病历数据、医保理赔数据库、民政部门和公共卫生部门的出生/ 死亡登记、公共卫生调查和公共健康监测数据等）设定研究假设，然后利用数据库已有数据开展研究[4]。观察性设计包括横断面研究、队列研究（前瞻性、回顾性或双向设计）、病例- 对照研究及其衍生设计（如巢式病例- 对照、病例- 队列研究）等常用的设计类型。此外，一些更新的设计（如续断性时间序列）[5] 也被用于观察性真实世界研究。
2. 前瞻性研究举例——患者登记研究
登记研究（registry study），又称患者登记研究，是以临床治疗或卫生政策制定为研究目的，采用观察性研究方法来收集一致性数据的组织系统，用于评估某种疾病、状态或者暴露人群的特定结局[4]。
2.1根据研究对象不同，患者登记研究大致可分为3类（表3）
2.2 患者登记研究的主要应用
2.2.1 流行病学特征和病因研究 通过开展特定疾病人群的登记研究了解疾病情况和分布特征，如我国开展的国家肿瘤登记、国家血友病登记等；患者登记也是病因研究的重要工具，尤其是对生活行为习惯、环境因素等患者自报变量与结局的相关性研究。
2.2.2 治疗相关问题 患者登记研究在治疗领域的应用主要集中于以下几个方面：治疗方式和模式调查，尤其是对于干预复杂的疾病[20]；治疗依从性和相关影响因素；现有诊疗过程中未满足的需求调查；实际疗效和比较效果分析；对纳入人群的限制较少、可能存在多种合并症和合并用药情况；治疗安全性及其影响因素分析；治疗异质性分析等。
2.2.3 预后与预测问题 可探索疾病发展的相关预后因素，也可基于多种预后因素建立风险预测模型。我国在多个领域开展了基于预后问题的患者登记研究，如急性中风患者预后研究、急性冠脉事件预后研究、乙肝孕妇预后研究等。
2.2.4 医疗政策问题 一方面可开展与医疗费用和成本相
关的卫生/ 药物经济学研究，患者登记可获得患者完整诊疗过程和转归结局，又可获得相关费用信息。另一方面，开展临床医疗质量评价，特别是在干预复杂、目标结局多元化的情况下，多来源和多维度的信息可全面评价某项医疗政策对医疗质量的影响。
2.2.5 特殊考虑 临床试验不符合伦理要求而无法实施的情况采用患者登记研究，如少数医疗器械的临床研究与评价中，由于无法设立相关对照，而采用器械登记研究方式。此外，罕见病治疗也是基于注册登记开展研究。
2.3 患者登记研究流程（图5）
2.3.1 明确研究目的 在策划研究时，首先需要明确拟解决的科学问题，是一个问题还是多个问题，多个问题还需明确主要问题和次要问题。同时评估这些研究问题能被回答的可行性。
2.3.2 数据库构建流程（图6）
构建患者登记数据库是开展患者登记的核心内容，涉及两个重要方面，即人和数据（图6）
2.3.2.1 研究对象的招募与管理
（1）确定目标人群 目标人群大致有以下3 类：①诊断为特定疾病、出现特定结局或具备某种状态的人群；②涉及某种具体暴露的人群，这里的“暴露” 是广义的概念，包括服药、使用医疗器械、诊疗流程或者其它医疗卫生服务；③参与某种疾病管理方案、质量控制措施或者评估计划的人群。在确定了患者类型后，需要进一步明确患者的分布和范围，以及明确的纳入标准。
（2）如何招募目标患者 ①招募个体患者，如招募被诊断为某种罕见疾病的个体；②招募医生，即在该医生处就诊的所有目标个体都被纳入研究；③招募医院，即在该医院就诊的所有目标个体都被纳入研究，最终目的是为了获得偏倚较小的代表性人群。连续性纳入是常用的入组方法，可减少选择偏倚。
（3）样本量计算 对于患者登记而言，根据研究目的不同，不一定需要进行样本量的估算，在有明确的研究目的且需要样本量计算时，登记样本量计算主要考虑主要结局指标、登记的时间安排、临床效应的大小、研究设计、拟分析的数据结构和预算影响。
（4）患者的随访和维持 如何进行登记的随访和维持是保障研究质量的关键，常用的随访方法有多种，如电话随访、网络随访等。为减少失访发生，在常见的随访方法上可能还需要采用多种技巧提高患者在随访期间的应答率。如对研究人员定期开展培训会，加强项目进展的沟通和宣传；对参与研究的各个研究地点或者医生开展定期数据质量评价和反馈；采用专门调查人员协助临床医生追踪患者；共享数据资源，提高研究人员的积极性等。
2.3.2.2 数据的收集与管理
建立高质量的患者登记数据库需要严格的数据收集和管理流程，见图7
（1）制作病例报告表（case report form，CRF） 制作CRF 是临床研究的重要内容，首先应根据研究目的筛选数据要素，常见的数据要素包括：研究对象联系信息、纳入标准、疾病史、环境暴露、人口社会学特征、医疗服务提供者特征、经济学信息、主要结局指标、次要结局指标等。对于数据要素的选择除了研究对象联系信息、纳入标准等必要项目外，主要应平衡研究目标和资源。在资源有限的情况下，CRF 过于冗繁，如随访次数过多或者随访期过长，都可能导致明显的数据缺失和研究对象拒答，降低数据收集的质量。
（2）制定标准化数据收集手册至少应包含以下内容：研究计划书、患者纳入排除标准、数据收集工具、数据要素的定义和规则、患者识别号的产生和分配规则、重复记录的预防和处理、CRF 使用者手册等。
（3）伦理审批 虽然患者登记研究没有人为干预患者接受何种医疗措施，但仍需将研究方案提交当地伦理审查委员会（institutional review board，IRB）接受审查和批准。对于多中心研究，建议在各中心均提交方案至当地伦理审查委员会以供审查；对于无伦理委员会的单位，一般可由项目负责单位完成伦理审查。由于需要前瞻性收集患者数据，患者登记研究需研究对象签署患者知情同意书，说明此次调查的数据和从其他来源获得的供研究使用的患者数据等相关内容。同时应特别注意隐藏患者个人信息，采取措施保障患者隐私和数据安全。
（4）数据来源及收集/ 提取方法
①数据来源及收集 根据研究目的和计划，数据来源可分为主要数据和次要数据。前者主要是指与登记目的直接相关的数据，需要通过事先制定标准化数据收集方法主动性收集。后者主要指与登记主要目的以外另需收集的数据，可通过整合已有数据库获得，如 HIS/EMR 数据库、医保数据库、人口出生/ 死亡登记等。根据数据收集对象的不同，数据来源也可分为：需要向患者主动收集的新数据；临床医生或病历系统中新的或已存在的数据；医疗辅助系统中存在的其他数据，如实验室检查。第一种属于患者自报数据，后两种属于医生或医院报告数据。一般情况，患者自报数据需要主动性收集，医生或者医院报告数据可来自已有的医院管理数据库。
②数据提取 由于患者登记的部分数据可能来自已有的数据库，所以需要将部分数据从各种管理档案或者数据库中提取出来。数据提取与回顾性观察性研究类似，需要明确指标定义、规范化培训调查员、标准化的数据提取工具、采用重复录入的方式报告数据提取的准确率。从纸质病历或者EMR 系统中提取数据是常见的提取方式，然后将数据转化成登记所需格式，再上传到登记数据库。
（5）数据录入 多种数据录入方式可供选择，包括纸质CRF 填写后再录入登记数据库、电子 CRF 直接录入、移动客服端（如微信、app）录入、语音录入、扫描录入等。不同录入方式的选择主要取决于数据要素的数量、参与的研究单位数、研究单位的分布、登记的研究时间跨度、随访频率等因素，双录入和报告录入一致率是保障数据录入质量的有效手段。
（6）数据清理和储存 数据清理是对数据核查和纠错过程。首先应提前制作数据清理手册，包括需要清理的变量、预设的逻辑问题、数据的参考值范围等；其次，在数据录入时基于数据录入系统开展第一次自动数据清理，然后再对获
得数据进行人工数据清理；对可疑的问题生成数据质疑报告，返回数据收集单位进行核实和更正；最后进行数据编码，并储存数据。
3. 基于现存数据库的研究（回顾性研究）
基于现存数据库（Existing database）开展研究：临床、管理或其他研究建立的数据库，如：电子病例数据库、医疗保险索赔数据、自动上报系统数据库、健康调查数据库、死亡和出生记录数据库、人口普查数据库。回顾性数据库的特点：（1）非研究数据库，用于研究面临诸多挑战（数据库的共享、数据库质量、不同数据库能提供的可用信息）；（2）研究假设基于已有数据，需考虑能解决的临床问题；（3）具备医疗大数据的特征，核心是如何挖掘和清理。
4. 其它常见研究设计应用类型
没有任何一种设计一定优于其他设计，每种设计都有优势和不足。没有任何一种研究设计能回答所有的研究问题，相同的研究问题可以采用不同的设计来解决。核心问题是，研究设计的选择首先要基于研究问题，针对该问题，何种最佳的研究设计能更准确和精确地回答该科学问题。此外，研究数据的可得性、难度、质量，研究资源的多少，研究者的经验也在很大程度上影响了研究设计，常见研究类型对应的临床应用场景及优劣势比较如下，供参考。
4.1 横断面研究
4.2 病例对照研究
4.3 队列研究
六、真实世界研究偏倚
1. 偏倚的产生及解决
偏倚是指在流行病学研究的设计、实施和分析阶段，由于设计者、操作者的人为因素，在选择观察对象、收集资料、处理数据、分析资料或解释结果时产生的各种系统误差。偏倚的类型主要包括选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚三类[6]。
选择偏倚是在对样本进行研究时，入选的研究对象不能代表总体导致了研究结果与真实值之间有差别。主要发生在研究的设计阶段，亦可发生在资料收集阶段，在描述性、分析性和实验性方法都可能发生，尤以病例对照研究、临床试验和横断面研究更常见。选择偏倚主要包括了入院率偏倚、现患病例偏倚、检出信号偏倚、无应答偏倚等。控制选择偏倚的方法很多，可以采取随机抽样的方法，分组比较用随机分组的方法，采用多种对照，提高应答率，减少失访等。
信息偏倚是指在流行病学调查的信息收集整理过程中，由于测量、诊断、询问或抄录过程中出现的系统误差。信息偏倚主要发生在资料收集阶段，亦可发生在研究设计和资料整理分析阶段。主要包括回忆偏倚、暴露怀疑偏倚、诊断偏倚、报告偏倚等。控制信息偏倚的方法主要包括：研究设计阶段明确各个研究因素的定义；采用“盲法”搜集资料；对资料收集者进行统一培训；测量工具校准等。
混杂偏倚是指在研究某暴露因素与疾病之间的关联时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与所研究暴露因素密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究暴露因素与疾病的联系。引起混杂偏倚的因素成为混杂因子，混杂偏倚在分析性研究、实验性研究中均可发生，但在分析性研究中尤为多见，并可发生于研究工作的各个阶段。在设计阶段主要的控制方式包括严格限制研究对象的选择条件、匹配、随机分组。在资料分析阶段主要采取分层分析或多因素分析等方法。
偏倚存在于流行病学研究的各个阶段，如何正确认识偏倚，是科学研究不可或缺的一部分。
2. 混杂和偏倚解决的方法
传统方法：研究设计阶段限制和配对，数据分析阶段，分层和多元回归分析方法。
新方法：模拟随机化，倾向评分法，针对已知混杂因素；工具变量分析，可控制已知和未知、能测量和不能测量的混杂因素。
2.1 如何实现倾向评分法
2.1.1 基本原理 倾向评分法是将所有混杂因素或协变量综合成一个变量。主要用来均衡处理组和对照组间的协变量分布，用于将非随机研究中混杂因素变成接近随机化均衡处理，从而达到减少偏倚的目的。常用的倾向评价法包括倾向评分匹配法、倾向评分分层法、倾向评分协变量调整法和倾向评分加权法，倾向评分匹配法将对照组与处理组中倾向评分值相同或相近的个体进行匹配，最常用的是1:1 最邻近匹配方法，会牺牲一定数量病例；倾向评分分层法是将两组倾向评分值先排序再等分为若干层（一般5-10 层），每一层内对两组的协变量和倾向评分分布进行均衡性分析；倾向评分恢复调整法是将倾向评分或分层的赋值作为协变量直接引入模型中分析；倾向评分加权法是当两组研究对象的构成比不同时，采用标准化法原理将所得的倾向评分进行加权，来达到使各混杂因素在各比较组中分布一致的目的。
2.1.2 实现方法 在实际工作中，倾向评分法需要在统计软件中实现。常用的统计软件SAS、SPSS、STATA 均可进行倾向评分分析。由于目前的统计软件中没有固定的模块进行匹配的过程，需要在这些软件中编制宏程序来实现。采用某一模型估计倾向性评分值，如Logistic 回归，Probit 回归、数据挖掘中的神经网络、支持向量机、分类与回归树、Boosting 算法等。各种方法各有利弊，具体选择时还需根据研究数据、研究目的以及所拥有的技术条件等具体情况而定，其中Logistic 回归最常用。
2.1.3 局限性 较大依赖于选择的协变量是否合适，不仅仅仅依据有无统计学差别来确定，更重要的是要结合专业知识进行判断，查阅既往文献及咨询相关专家；需要相对大样本量（如：配对）；不能校正未知混杂因素；方法选择缺乏金标准。
2.2 好的比较效益研究准则（good research forcomparative effectiveness，GRACE）指导医务人员、研究人员、读者和杂志编辑设计和评价观察性比较效果研究的质量，适用于新收集数据和/ 或现存数据的观察性研究，适用于药物、医疗器械、流程和复杂的临床决策的观察性研究；共11 个条目，评价研究设计和分析时涉及的数据（6 条）和方法（5 条）；经过严格的信度和效度验证，有很强的敏感性和特异性，适用于筛选高质量的观察性比较效果研究。
七、真实世界研究的应用场景
真实世界证据能够为产品全生命周期评价决策提供证据基础，欧美等发达国家目前广泛开展相关应用研究与立法，美国正稳健开发真实世界证据用于监管决策相关政策体系，欧盟将真实世界证据发展与大数据紧密结合在一起。
1. 产品全生命周期开发与监测
RWE 贯穿药物研发初期到上市的各个阶段[1]。在产品开发阶段 ( 药物研发早期)，主要目的是深入了解市场，正确定位市场环境。这个阶段开展RWS 可以了解药物相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求，进行市场前景挖掘，如从RWD 数据库中了解该疾病的患者分布情况及治疗情况、已有治疗产品信息。在上市申请阶段和审评阶段，RWE 有助于药品安全性风险的识别，如制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。一旦医药产品获批上市后，监管机构会持续监测真实世界患者使用情况，以持续判断药械的风险效益情况，在这个阶段，可通过大范围收集患者使用情况，开展真实世界中安全性及有效性监测，对产品进行生命周期管理，利用真实世界数据开展卫生经济学评价，评估产品真实健康结果[7]，见图10。
2. 临床医学真实世界研究施行
RWS 对临床问题的研究，即运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施( 包括病因、诊断、治疗、预后及临床预测等) 的实际应用情况进行研究。病因研究主要是研究危险因素与疾病之间的关系，并研究引起人体发病的机制，如研究幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的关系。诊断研究主要是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值。治疗性研究主要是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究。主要包括两方面：①治疗方案对特定疾病的疗效研究；②治疗方案的不良反应研究。预后研究是对疾病发展的不同结局的可能性的预测以及与影响其预后的因素研究，主要包含三大类：①对疾病的预后状况进行客观描述；②对影响预后的因素进行研究；③对健康相关生活质量的研究。临床预测研究则是寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等，主要包括诊断预测研究和预后预测研究。除上述研究外，RWS 也会涉及药物经济学研究等其它研究类型[8]。
八、总结
真实世界研究日益受到监管部门和临床医生的广泛关注，真实世界研究作为一种研究理念，提出至今，日益得到认可与共识，并逐渐运用到临床医疗决策领域。但对真实世界研究的认识和理解一直存在误区。这些问题导致了真实世界研究证据的错误使用——过度的依赖真实世界证据和错误忽略真实世界证据并存。要解决这些问题，需要清晰地认识和正确理解真实世界研究的实质，希望该手册能够帮助研究人员快速入门并解决临床实际问题。
参考文献：
1 孙宇昕, 魏芬芳, 杨悦: 真实世界证据用于药械监管与卫生决策的机遇与挑战. 中国药物警戒 2017;14:353-358.
2 孙鑫, 谭婧, 唐立, 于川, 李静, 康德英, 陈进, 李幼平: 重新认识真实世界研究. 中国循证医学杂志 2017:126-130.
3 黄卓山, 罗艳婷, 刘金来: 真实世界研究的方法与实践. 循证医学 2014;14:364-368.
4 谭婧, 程亮亮, 王雯, 刘艳梅, 张桂婷, 孙鑫: 患者登记研究的策划与患者登记数据库构建:基于观察性设计的真实世界研究. 中国循证医学杂志 2017:1365-1372.
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8 中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会: 中国临床医学真实世界研究施行规范. 中华实验和临床感染病杂志( 电子版) 2017:521-525.
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