引言:真实世界研究被认为是评估药物在常规临床实践中的长期安全性和有效性的重要资源,它包含了随机对照试验(RCTs)未纳入的患者。在这里,我们总结了真实世界证据(RWE)的价值和它们在临床研究中使用的相关考虑。 总纲要点:· RCTs 是研究药物疗效和安全性的金标准。 如何准确有效地解读真实世界数据?要点:
表 1:真实世界研究评估表
非干预性研究(NIS):真实世界研究的重要组成部分根据欧盟临床试验 NIS 的定义,NIS 是基于日常医疗过程中、常规处方已经获得批准的药物的研究。患者分配到特定的治疗策略组不是由临床研究方案决定,而是医疗常规。为了获得最大的临床意义,NIS 产生的数据必须是高质量的,并且有各种指南来协助确保质量——即这些数据在使用时,能产生确定的、科学的发现。通过使用充分的研究设计和数据分析,以及确保数据的真实性、完整性和有效性,并迅速解决任何顾虑,也可以避免任何可能的偏倚。 · 利伐沙班应用于房颤(AF)的 NIS 研究的当前发现和分析 XANTUS 研究: 患者特征不同是不同临床研究之间横向对比的最常见障碍。ROCKET AF 和 XANTUS 研究患者的基线卒中风险存在差异,即 ROCKET 研究平均 CHADS2 为 3.5 分,而 XANTUS 研究的平均 CHADS2 为 2 分。XANTUS 研究和 ROCKET 研究结果:大出血分别是 3.1%/年和 3.6%/年,卒中和非中枢神经系统栓塞分别是 1.54%/年和 1.70%/年。灵敏度分析结果支持研究的结论。经校正人群特征后,ROCKET AF 研究在高卒中风险人群中的有效性和安全性在 XANTUS 研究得到了强而有力的证实。 XANTUS 研究的汇总分析:XANTUS 汇总分析包括三项前瞻性观察研究(XANTUS 研究、 XANTUS EL 研究、XANAP 研究),来自 47 个国家的 11,121 名患者纳入分析,76.8% 的患者随访超过 1 年,结果显示:超过 96% 的患者没有经历过任何药物导致的大出血、卒中/非中枢神经系统栓塞事件或全因死亡。共 172 名患者发生 190 个治疗相关大出血(1.7/100 患者年)。致死性出血、重要器官出血和颅内出血发生率分别为 0.2/100 患者年、0.6/100 患者年和 0.4/100 患者年。消化道大出血为 0.7/100 患者年,症状性血栓事件为 1.8/100 患者年,全因死亡为 1.9/100 患者年。XANTUS 汇总分析结果显示:利伐沙班的效果和安全性在世界不同地域/不同患者族群均是一致的,这也与 ROCKET AF III 期研究结果一致。 反映临床实践的(医保)索赔数据库正被更多地使用索赔数据由付款人收集,以跟踪和确保所提供的医疗服务的报销情况。数据可能是纵向的或横向的,但在本质上都是回顾性的。国家数据库包括美国的 Market-scan 商业索赔和意外及医疗保险数据库、法国和德国的 IMS LifeLink 疾病分析库、英国临床实践研究数据库、丹麦及瑞士国家数据库。某些索赔数据库是单一付款人,如医疗保险、美国国防部(DoD)军事卫生系统(MHS)、国家卫生保健数据库(如丹麦全国数据库)(各数据库详细信息请参见原文,本文从略)。大多数美国商业数据库并没有很长的随访期。此外,由于人们更换工作,与保险索赔相关的数据可能不够集中,每个保险公司的数据集可能只包含 2 到 3 年的信息。 数据库分析的价值和局限性尽管数据库分析是有用的,但也有局限性:
总之,尽管存在这些潜在的缺陷,但医疗索赔及电子健康档案数据库经常能发现 NOACs 在日常实践中使用的关键信息。 利伐沙班用于 AF:来自国家数据库的真实世界发现丹麦的全国性大型队列研究:阿哌沙班、达比加群和利伐沙班可作为华法林的有效替代药物应用于临床,尽管存在一些差异,但 NOACs 的缺血性卒中总体发生率与华法林相似,其中利伐沙班较华法林在缺血性卒中或全身性栓塞(复合终点)风险更低。 比较 NOACs 与华法林用于既往有卒中或 TIA 的 NVAF 患者的有效性与安全性(REAFFIRM 研究):和华法林相比,达比加群和阿哌沙班未降低缺血性卒中和颅内出血的复合终点事件,而利伐沙班可显著减少缺血性卒中或颅内出血的复合终点事件,三种 NOACs 在大出血方面和华法林相当。 美国国防部上市后安全性监测研究(PMSS 研究):该研究评估了在大样本 NVAF 患者中应用利伐沙班的安全性,数据来源于美国国防部军人健康系统(DoD MHS),和美国其他数据库相比,DoD MHS 能提供军人及其亲属多年的随访数据,结果显示,在真实临床实践中,接受利伐沙班治疗的患者(27,467 名)大出血事件发生率为 2.86/100 患者年,致死性出血发生率低:0.08/100 患者年。 在真实世界数据中比较口服抗凝药物的效用:聚焦出血风险· NOACs与维生素K拮抗剂(VKA)相比:胃肠道(GI)出血风险 出血风险是应用抗凝药物的主要顾虑,既往报道称,NOACs 较华法林的 GI 出血风险高。但美国一项关于达比加群、利伐沙班和华法林 GI 出血风险的研究结果发现,无论是 AF 和非 AF 患者,NOACs 的 GI 出血风险与华法林相似。另一使用 VA 药房数据库的研究分析显示,在住院患者中,华法林的 GI 出血事件风险是 NOACs 的 4 倍。另外,在比较 NOACs 和 VKA 在出血风险方面的 Meta 分析得出了不同的结果。所以关于 NOACs 的 GI 出血风险依然存在争议,需要高质量研究进一步证实。 · NOACs 间的直接比较:少见 大部分真实世界研究对比的是 NOACs 和 VKA 在 AF 人群中的安全性,很少有 NOAC 间的比较。一项回顾性分析对比了利伐沙班 (20 mg od) 和达比加群 (150 mg bid) 在缺血性卒中、ICH、颅外的大出血(包括消化道大出血)及死亡风险的差异。该文章作者指出,基于索赔数据库的回顾性研究可能存在残余混杂因素。该作者早期的研究发现和华法林相比,达比加群显著增加消化道大出血风险(结果和 RELY 一致)。由于患者群体不同和随访期间监测不同,达比加群与利伐沙班或华法林在观察性研究中的对比结果不能轻易与注册的 RCTs 进行比较。重要的是,观察到的治疗效果的细微差异必须谨慎解读,同时需要考虑研究结果中的细微差异在临床实践中是否有实际意义。 我们必须注意,在 RWE 中观测到的出血事件不能简单归结到治疗药物上。此外,观测的结果可能受 NOACs 用药条件的影响,如剂量和频率。还有众多因素可能影响在常规实践中观察到的 NOACs 的临床结果,如患者特征、方法学和对出血的定义。 要点总结:
结语:真实世界数据可以弥补 RCTs 的缺口。对于研究者和临床医生,要多加考虑以确保数据的稳健性和准确性。真实世界数据在支持非 VKA 口服抗凝剂(如利伐沙班)在日常实践中的有效性和安全性方面发挥了重要作用。 文章来源:Camm A J, Coleman C I, Larsen T B, et al. Understanding the Value of Real-World Evidence: Focus on Stroke Prevention in Atrial Fibrillation with Rivaroxaban. [J]. Thrombosis & Haemostasis, 2018.
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