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CD47 一直被业内视为继PD-1/PD-L1之后最有潜力的热门靶点之一。 在近日召开的第 35 届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，天境、信达以及康方生物相继公布了各自 CD47 候选药的临床试验数据。从所公布的数据来看，天境 CD47 单抗对实体瘤有响应，信达的 CD47 单抗总体耐受性良好，而康方生物的 CD47 单抗（AK117）则是低剂量实现最大受体占位（药物与其靶受体结合的方法）。这些数据显示，CD47 抗体 / 融合蛋白治疗肿瘤取得了积极进展。 CD47 在人体细胞（包括正常的红细胞）上广泛表达，与巨噬细胞表面的 SIRPα 受体结合会表达 “别吃我” 信号。然而，狡猾的肿瘤细胞会通过高表达 CD47，逃脱被巨噬细胞吞噬。靶向 CD47 抗体可以阻断肿瘤细胞上的 “别吃我” 信号，激活 “吃我” 信号，从而促使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。  图 | CD47 抗体药物作用机制（来源：Journal of Hematology & Oncology） 此前，有业内人士曾指出 CD47 在临床研究以及应用面临这一些难题，比如 CD47 会引起贫血等毒性副作用，这是各大研发 CD47 抗体药物公司必须解决的问题；在临床研究中发现，CD47 针对血液瘤效果比较显著，对实体瘤疗效有限；CD47 的主要用药策略是联合用药，单药效果不明显。 解决以上难题对于 CD47 推进临床、用药策略以及实际用药至关重要。那么天境、信达以及康方生物的 CD47 对于解决这些问题表现如何？ 天境公布了其 CD47 单抗 lemzoparlimab 治疗实体瘤与淋巴瘤在美临床 I 期初步数据。lemzoparlimab 正是此前以 20 亿美元 License out 给艾伯维的产品，这款在研药根据 CD47 在红细胞表面糖基化的修饰情况进行大规模筛选，能够最大程度减少与正常红细胞结合，从而减少 CD47 抗体引发的严重贫血等副作用。数据显示，经过 lemzoparlimab 治疗后，一例实体瘤患者病情得到部分缓解，且所有剂量组未观察到剂量限制性毒性和溶血性贫血。 图 | lemzoparlimab 作用机制（来源：天境公开资料） 这次公布的数据主要基于在美国开展的临床 I 期试验，这是一项开放性、多中心、多剂量临床试验。本次试验共入组 20 名患者，包含两个部分，第一部分包含单药剂量递增以及后续联合用药剂量递增研究，第二部分包括两项联合用药的扩展研究。 其中包括 CD47 抗体单药治疗数据，数据显示，无需预激给药，每周服用 lemzoparlimab，在低剂量到高剂量范围内，患者表现出良好的耐受性。在所有剂量组中未出现剂量限制性毒性和溶血性贫血；在中剂量到高剂量范围内，未出现明显抗原 “沉没效应”；值得一提的是，接受 lemzoparlimab 治疗的高剂量组（共有三例受试者），其中一名经过免疫检查点抑制剂治疗失败的实体瘤受试者病情得到缓解。 对此，该试验的主要负责人美国范德堡大学 Jordan Berlin 博士表示：“第一阶段试验产生的安全性和耐受性数据令我们感到非常鼓舞。这一数据显示出 lemzoparlimab 作为一种差异化 CD47 抗体用于治疗多种癌症的前景，我们期待着进一步将 lemzoparlimab 用于治疗晚期实体瘤和血液肿瘤患者。” 无独有偶，信达与康方生物也相继公布了其 CD47 单抗药的临床数据。 信达公布其 CD47 单抗（IBI188，letaplimab）单药在美国开展用于治疗晚期恶性肿瘤的 1a 期临床试验。该项研究共入组 20 名受试者，分为 7 个剂量组，依次从 0.1mg/kg 至 30mg/kg，给药次数是一周一次。试验数据显示，各剂量组未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。值得一提的是，在此项研究中，letaplimab 单药表现出了一定的抗肿瘤活性。此外，信达还在中国开展评估 IBI188 联合用药安全性和有效性药的多项临床试验。 11 月 12 日，康方生物紧接着也公布了评估其 CD47 单抗 AK117 用于治疗实体瘤或淋巴瘤的首次人体临床研究。目前，AK117 正在澳洲开展针对相关适应症的剂量递增临床试验，正在准备 20mg/kg QW 队列受试者给药。在已完成的 0.3mg/kg，1mg/kg 和 3mg/kg 以及正在进行中的 10mg/kg QW 队列试验中，未发现相关贫血症状以及与治疗相关的 3 级或者以上不良事件。目前，各队列对药物的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性事件。值得一提的是，在 3mg/kg QW 队列中，受试者外周血 T 细胞的 CD47 受体占有率达到并维持 100% 的水平，即低剂量实现了最大受体占位。 从这三项试验数据来看，制药公司在降低贫血等毒副反应方面表现良好，这一问题通过工艺、筛选以及修饰等方式基本得以解决。值得关注的是，上述临床数据显示，CD47 抗体单药表现出了一定的抗肿瘤活性，天境的 lemzoparlimab 不但单药表现出抗肿瘤疗效，更是对实体瘤做出了一定响应，表现出局部缓解。 目前，CD47 无疑已经成为了各大药企热门布局靶点。根据公开数据显示，进展最快的 CD47 在研药是 CD47 明星公司 Forty Seven 自主研发的 Magrolimab 用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）正处于临床 III 期研究。此前，Magrolimab 用于治疗 MDS、急性髓性白血病（AML）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）以及滤泡性淋巴瘤（FL）已经获得了 FDA 快速通道认定；用于治疗 MDS 和 AML 获得了 FDA 孤儿药认定。国内进展最快的 CD47 进入临床 I 期，包括天境、信达、康方、恒瑞以及主打结合 CD47 管线的宜明昂科。 一众 CD47 在研药表现如何？未来的临床数据会给出我们答案。 |
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