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内容提要
今天我很高兴就「我国结核病防治技术对策」做一个报告，将从我国结核病的流行现状、趋势及防治技术对策等这三个方面与各位同道分享。 全球结核病疫情： 2019年新发结核病患者996万（发病率130/10万），结核病是头号传染病杀手，也是全球十大死亡原因之一。结核病导致140万人死亡，其中20.8万人为艾滋病毒感染者。 按照世界卫生组织估算，我们国家的结核病疫情位居世界第三位。从全球来看，每年新发的人畜共患的结核病有14万，儿童(年龄<15岁)占12%。在所有结核病例中，8.2%为艾滋病毒感染者……而在我国登记报告的这80多万结核病中，儿童结核还不足2%，为何会出现这种情况？我们将在后文中提到。 大家都知道，分枝杆菌属中有「结核分枝杆菌复合群」，按照现在最新的研究显示，能够导致结核病的大概有14种；还有另外一类会导致 「非结核分枝杆菌肺病」 的非结核分枝杆菌（NTM），在190多种非结核分枝杆菌中，大约有40多种是常见的致病菌。 在结核分枝杆菌复合群中，我们最常见的是结核分枝杆菌导致的肺结核，还有牛分枝杆菌、山羊分枝杆菌、非洲分枝杆菌、鼠分枝杆菌、鳍分枝杆菌、羚羊分枝杆菌以及近些年在蜜獾、猿和水貂等体内分离出来的致病分枝杆菌，它们导致的肺部疾病都叫「肺结核」。 首先想与各位探讨的一个问题就是：人类是从哪里感染的结核分枝杆菌复合群？结核病传播源在哪？ 大家知道，有咳嗽症状的患者、咯痰的患者、未经治疗的肺结核、治疗少于2-8周的患者、服药不规律、治疗效果不佳的患者等（主要传染源），经消化道、皮肤粘膜、泌尿生殖系统等途径感染也不容忽视（次要传染源）。  除此之外，一些哺乳动物也会是结核分枝杆菌的宿主，目前发现，除了人类以外，结核病可侵害多种动物，已发现的约有50种哺乳动物（牛、猪、狗、鹿都容易罹患结核病）和25种禽类（鸽子、麻雀、鹦鹉等）可感染该病。在家畜中，牛最易感，特别是奶牛。 近些年来，越来越多的证据显示，结核病是由结核分枝杆菌复合群引起的人、畜、禽共患的慢性传染病。主要有牛型、人型、禽型、冷血动物型及鼠型，病原体可在人、畜、禽之间相互传播，特别在开放期。 也就是说，当人体罹患结核（特别是肺结核），除了患者在社区中播散出来的菌会导致他人感染、发病之外，还要关注可能有畜类、禽类的来源。在一定程度上给了我们一个提示和思考——在牧区（新疆、西藏）等人烟稀少、人群密度较低地方，为何结核病、非结核分枝杆菌肺病的罹患率相对较高？这也许就是原因之一。 结核病类型： 主要的疾病类型是以肺结核为主（传统认为85%以上），另外是肺外结核（15%以下），如结核性脑膜炎、骨结核、肠结核、皮肤结核……  这些年来，欧美一些国家的很多研究都显示，发达国家肺结核的疫情在下降，但是肺外结核的报道比例越来越多，甚至在欧洲部分地方，在所有的结核患者里，肺外结核能超过30%。 据中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心所监测的数据显示，我国肺外结核的比例也有所上升。从动物结核病来看，以牛分枝杆菌致病为主，可以导致人畜禽之间传播……既然结核作为一个感染性疾病，我们很难说肺外结核是否会导致传染，所以动物结核病除了在动物之间互相传播以外，在人、畜、禽之间的传播也是需要我们关注的。  有鉴于此，世界动物卫生组织在2019年也发布了一个全球的公报：不消除或者控制好动物中的结核病，也很难控制好人群中的结核病。 所以，世界动物组织制定了一个终结结核病流行的目标：到2025年时，新的快速诊断动物结核病的诊断技术可选用，并推广应用到高危人群；拥有有效治疗人畜共患结核的治疗方案；人群中使用具有预防作用的结核病疫苗。另外，新的快速诊断技术可以用于家畜；有效的用于家畜的动物结核疫苗并在高流行区推广；多物种之间结核病传播及来源的确定，采取相应的干预措施。 如果我们想控制好人类的结核病，必须在全球、国家和社区层面，在人群和动物的主流群体中实施One Health（同一健康，共同健康）的干预措施。  目前，我国农业部门监测的数据显示，我国动物中的结核病感染率不比人群中低，甚至还更高一些。 从结核病的整体防治来看，城市化、气候变化以及老龄化等等情况的出现使结核病防治面临新挑战，不仅如此，耐药问题、结核病/艾滋病双重感染，流动人口增多，以及糖尿病等患者、服用免疫抑制剂群体的增多等新问题的出现使得我国结核病发病率下降缓慢，防控工作面临诸多挑战；如果不采取新的防治措施，可能难以实现世界卫生组织制定的「终结全球结核病流行目标」。我们还需要采取一些新的防治措施、需要更多的努力。 我国结核病的一般流行病学特征： 发病变化：这些年来我们报告的病例数依然处于高位，但是在缓慢下降，具体如图所示，2005-2007年稍有增长；2007-2011年显著降低；2011-2014年下降趋于平缓。  季节分布：3-6月报告的病例数相对较高，而1-2月相对较低。  人群分布：在下面这张图中，红色为男性、蓝色为女性，可以看到男性的结核患病率明显高于女性（大于2倍），而男女之比基本没有变化；下面的横坐标是年龄，通过十几年的监测，我们发现20-30岁人群始终处于首位、50-70岁人群也存在一个高峰、0-10岁人群下降显著；职业分布中，农民始终处于首位，其次为工人，家政、家务及待业，学生，离退人员等等（在流动人口中，结核病有增长的趋势）。  地域特征：热图显示东南部地区、东北地区、新疆部分地区患者数量多（红色处）、负担重。  流动就诊情况：我们把这十几年来肺结核可疑症状者的居住地、就诊机构及其级别做了分析，这是全国各地的报告咳嗽咳痰大于两周的患者就诊情况：  市内区县间逐渐增加；省内就诊流向多集中于省会等一些大城市；跨省病例主要向东部经济发达地区流入。下图是2005年和2014年病例流动就诊分类，未流动组与流动组在性别、年龄、职业分布上具有统计学差异；在流动组中，女性、[20,40)年龄组、家政家务及待业所占比例高于未流动组。  再看看跨省流动就诊情况，地区可以分为三种，低流入高流出地区、高流入低流出地区、高流入高流出地区。贵州、河北、湖南、河南、湖北、安徽、江西、云南省的患者流出数较高。 我们也分析了有肺结核可疑症状者的就诊机构——大部分就诊于综合医疗机构。 早在2010年，在我国第5次全国结核病流行病学调查中，就发现有90%以上的肺结核可疑症状者的首诊机构是综合医疗机构！这也提示我们，如果要想做到早期发现肺结核，那么综合医疗机构（特别是三级医疗机构）是我们需要关注的重点。 从2007年开始，我们对结核病患者进行了连续动态的监测，这是对结核病在不同地域和人群中的分布特征和动态变化的可视化分析。 活动性肺结核病例制图与可视化： 图：中国大陆肺结核局部自相关分析（G统计量）结果 肺结核高发聚集区常年出现在中国大陆的西北部及中南部地区，而低发聚集区则常年出现于京津冀及东南沿海附近。 以我国人口地理分界线（胡焕庸线）为参考，男女发病率性别比低于平均性别比（2.17：1）的城市基本上处于人口分界线的西北方向，反之，高于平均性别比的城市则基本处于分界线的东南。 有一点和在座的呼吸专家们很相关，就是病原学阳性的比例。截止到2020年底，这个数据才刚刚达到50%。 同样是重点控制的重大传染病，我们诊断的乙肝或者HIV基本上100%都有病原学依据，所以这两种疾病在诊断上的问题不大，但是结核病不同，在没有病原依据的那一半中，有可能涉及到漏诊、过诊、甚至是非结核分枝杆菌肺病。所以，从循证医学来看，倘若一种传染性疾病的诊断水平不高，大多数患者的诊断没有病原学依据，而是靠临床经验诊断为主的话，就很难确保患者治疗方案的科学性和合理性，管控的效果也就可能大打折扣了，因此需要提高基于病原学的诊断比例。 整体上来讲，「恰当准确的诊断」仍然是关键环节，我们现在用于结核病的病原学诊断主要是基于细菌学和分子生物学方法，很多都先有病原学证据证明是结核病，然后再考虑是否为耐药的问题。而从耐药诊断来讲，我们还有很大的提升空间。 全球结核分枝杆菌主要谱系的地理分布： 现在主流认为导致人类罹患结核病的十几种病原体大概可以分为7个家系。从家系图来看，中国流行的菌株和欧美是不一样的。欧美的菌株是以家系4为主，家系2为辅，我们国家正好相反，是以家系2为主，家系4为辅，这种区别有什么意义？这几年有新的进展发现，如感染家系2的菌株，患者易于出现肺部空洞和咯血等，而且也易于出现耐药。 如果我们能够知道一个地域流行的菌株特征，那么就能够从群体水平的诊治方面得到线索。既然我国流行的菌株本来就比欧美的菌株更容易诱导出现耐药，那么我们国家要想真正控制好结核病，早期发现、早期给予恰当治疗就尤为关键。 这就需要了解我国结核分枝杆菌流⾏株遗传多态性及生物学特性： 1、我国结核分枝杆菌主要流⾏株的种群结构及地理分布，我国主要流⾏株主要由7中基因型构成，不同基因型的地理分布表现出明显的差异。 2、我国结核分枝杆菌主要流⾏株的耐药表型特征：不同基因型的利福平、链霉素、⼄胺丁醇、氧氟沙星的耐药率存在显著差异。 3、不同基因型表现出不同的传播能⼒：成簇率⾼的菌株被认为传播率较强。我国主要基因型的传播能⼒存在显著差异。 4、耐药结核病在不同人群中的分布特征：2013耐药监测不同年龄组任意耐药病⼈的百分比（p<0.001） 当然，大家显然也知道，耐药情况和治疗次数是息息相关的，治疗次数越多，越更容易诱导出现耐药。 从地域特征来看，我们也对中国⼤陆肺结核地理环境相关因素分析，比如风速、平均气温的参数估计值，还有海拔高低做了分析。但这些年来我们越来越多的发现，结核的发病可能也和接触畜、禽有关，所以各位呼吸专家在遇到相关患者时，如果能够问问他是不是有家畜、禽的接触史，或许可为诊断结核和非结核分枝杆菌肺病多提供一些线索。 从技术层面的话，国际上的儿童结核占结核患者总数的百分之10%以上，而作为结核病的高疫情国家，我国报道的仅在2%以下……一方面，业内专家都认为卡介苗对于儿童的重症结核，包括粟粒性结核、结核性脑膜炎还有一定的保护力（卡介苗对人群的保护力百分之0~80不等，它其实不能够预防人群中的结核病发生）。 另一方面，这种情况也反映了一个问题：既然疫情这么严重，儿童结核患者怎么可能这么少呢？也许是我们在对于儿童结核的诊断、筛查、报告方面还有相当大的提升空间。另外，值得注意的是，我国尚无儿童剂型抗结核药物。 综上，我们对从整体疫情来做一个小总结。 1、我国感染人群基数大。 全球2019年估算的结核病潜伏感染人群约为17亿，潜伏感染率为23%；中国有近3亿人感染而成为全球结核感染负担最重的国家。 感染了结核分枝杆菌的人，一生中发病的概率是5~10%，这个概念在经典的教科书里面都讲了很多，在座的专家都非常熟悉，可是这几年来，我们发现一个人如果感染了结核并发病的话，在1~2年内发病的概率为60~90%，基于国际上广泛认识到的新进展，在结核病防治方面，需要对肺结核患者密切接触者中的感染者给予预防性治疗，对有明确的肺结核接触史、有新近感染证据的人给予预防性治疗是在有效的预防感染和发病的疫苗到来之前，我们不得不采取的预防手段，尤其是在学校等人群聚集性场所中。 现在一些医务人员、患者，很多还不能够接受「预防性治疗」的理念。我也呼吁各位呼吸专家们考虑在特定的情况下，预防性治疗可能是我们不得不采取的措施。 全球2019年估算的新发结核病患者约1000万，发病率为133/10万，其中小于15岁的儿童患者占新发患者的10%。 中国每年结核病新发患者数约90万，位居我国甲乙类传染病第2位。我国结核病占全球负担的9%，占西太区的一半，估算结核病发病率为63/10万，结核病负担居于全球第二位。 很多肺结核患者的症状比较隐秘，很难发现，甚至在人群中筛查时发现，部分人在体检时知道了胸部有开放的空洞，但仍然没有明确的症状，这就需要我们进一步的提高发现率。 全球2019年估算的新发利福平耐药结核病患者数约为58万，新患者和复治患者中的利福平耐药率分别为3.6%和17.0%。 中国新患者和复治患者中的利福平耐药率分别为7.1%和24.0%。根据估算结核病发病数计算的利福平耐药结核病患者数为6.6万（占全球的13%，位居全球第2位）；总体表现为「三低一高」，即发现率低、纳入治疗率低、治疗成功率低、耐药率高。 另外，（一）我们的防治服务体系功能不完善 结核病「防、治、管」配合和缝衔接问题；定点医疗机构承担公共卫生职责的补偿机制未建立和落实；新诊断技术使用不够普及；诊疗能力不足、规范性有待提高。各地负责结核病诊疗机构普遍存在基础设施不足，实验室设备陈旧，从事结核病诊疗的医务人员收入低、工作积极性不高、专业队伍不稳定等问题；多数定点医院还是以盈利为主的机制在开展结核病诊疗工作，因此不规范用药、过度医疗服务现象普遍存在。 （二）运行机制的也不健全 1、结核病防治工作经费缺口较大。 尽管自2001年起中央及地方各级政府对结核病防治工作投入了大量的专项经费，但是一些地方对结核病防治工作重视不够，尤其部分基层政府缺乏对防治结核病重要性和紧迫性的认识，未将防治工作纳入到当地的社会发展规划。 2、药品采购和供应机制落后单一，儿童剂型缺乏。 目前主要的抗结核药物我国均有药品企业生产，但部分抗结核药物，部分抗结核药物，如对氨基水杨酸钠片、链霉素等，由于需求量小、市场定价低廉，厂家生产积极性不高，很难采购；耐多药结核病治疗药品（二线抗结核药品），患者分散在全国各地市，每个地市发现的耐多药患者数量不等，最少的每年仅几十例患者，因采购总量小，很难采购到完整治疗方案药品。 3、结核病防治法制化建设亟待完善。 肺结核属于慢性呼吸道传染病。我国目前与结核病相关的法律法规并没有涉及对传染性结核病患者，特别是耐多药结核病患者的隔离治疗和旅行限制的相关规定的保障，这也是造成我国结核病在社区中传播的重要原因。 4、部分结核病患者医疗经济负担较重。 我国对结核病患者实行诊疗费用减免政策，中央财政为患者提供胸部X线和痰涂片检查费用，以及一线抗结核病药品经费和部分随访检查补助经费。这些费用仅占患者诊疗费用的一部分。结核病以门诊治疗为主，但我国的基本医疗保障体系未能或很少覆盖结核病的门诊费用，患者自付比例高。尽管全国有近90%的省份出台了耐药结核病医保报销政策，但绝大部分省份门诊报销比例和年度报销额度很低，纳入甲类报销的药物品种少，而能够落实耐多药结核病防治专项经费的省份，主要集中在直辖市和东部发达省份。 （三）科技支撑不充分。 缺少长期致力于结核病基础研究的机构和队伍；符合生物安全级别的动物实验室和普通实验室数量少；缺少有代表性、权威和共享机制的生物样本库；缺乏战略性、复合型人才；科研、临床、预防相互脱节，源头科技供给不足；临床中一些高端科技和高端器件依赖进口；科学研究不系统与应用脱节现象普遍存在。 目前研发和使用的抗结核新药和有前景的新疫苗悉数为国外研发产品，我国的研究步伐和投入明显滞后。 例如诊断方面，除了痰液、气管灌洗液、组织（液）胃液等外，尚无可以稳定检测血液、尿液和汗液等样本的结核病诊断方法，我们的调查又显示，大概有15~20%的肺结核患者没有呼吸道症状的。 而且，虽然分子生物学技术的灵敏度很高，但是也有研究显示，治愈七年的肺结核患者中，仍然有15%左右的人核酸阳性。所以对于肺结核疗效判断，现在还有赖于临床经验、胸片，包括一些我们传统的方法，如培养、涂片。 总体来说，目前尚缺乏快速、准确、简便的一种可以用于结核病诊断、治疗方案确定和疗效判断全过程的结核病诊断技术。 在肺结核治疗药物方面，有三种一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇；两种新药：贝达喹啉（Bedaquiline）和迪拉马尼（Delamanid）；五种改良药物：氯法齐明、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、和利福喷丁；二种二线注射剂：阿米卡星和卡那霉素；其他二线药：乙硫异烟胺和对氨基水杨酸。 对我国流行菌株的耐药特征，我们也做了全基因组测序和突变位点分析，来判断菌株的流行过程中是否会出现了突变，进而是否会导致诊断方法的灵敏度和特异性有所改变、降低，另外会不会影响治疗效果、会不会影响毒力和致病性。 所以从这个角度看，如果想得到满意疗效，特别是要符合循证医学治疗的话，除了鉴别是不是结核病之外，如果还能够区别出是哪一类型的结核分枝杆菌感染，可能对治疗也会有很好的帮助。 国家整体的结核病行动计划： 在《健康中国规划纲要》、《健康中国行动计划（2019-2030年）》以及八部委印发《遏制结核病行动计划（2019-2022年）》里，都强调了结核病防治和不断完善政策保障。 特别是在《遏制结核⾏动计划（2019-2022年）》中，到2022年的目标是：发病率55/10万；死亡率3/10万；知晓率85%；病原学阳性率50%；成功治疗率90%；提高重点人群筛查比例、病原学阳性肺结核患者耐药筛查率90%……由此看来，和HIV及乙肝相比。结核病的控制还有很大的提升空间。 这是中国结核病防治策略，基于几代人的努力和经验而形成： 我国结核病防治主要技术措施： 从预防来讲，我们除了早发现患者、给予积极治疗减少传播以外，还有很大的一个提升空间就是「加强综合医疗机构对于肺结核患者的早期正确的诊断」，有条件治疗的医疗机构给予积极治疗，如果没有对于呼吸道传染病的防护条件，应该转到定点医疗机构诊治。 从诊治来讲，我国现在还是推荐以标准化治疗方案为主的模式（在广大的区县，由于病原学阳性比例低，所以基于循证医学诊断的病例数相对少，特别是对于耐药患者，我们还是需要有实验室证据的药敏结果来给予治疗），辅以个体化治疗方案。如果通过个体化方案来治疗，一定要有充足的实验室证据。 另外需要多部门，特别是刚才说的农业部门的配合，下一步，国家疾控中心会同社区及一些相关机构对饲养场的饲养员进行重点筛查，当我们发现有饲养员患结核，我们会告诉农村农业部门加强对养殖业中的动物的筛查，同理，如果在动物中发现结核杆菌的话，我们也会筛查与动物进行饲养、接触的人。 详见我国终结结核病流行的具体技术对策，首先在体系上： （一）优化服务体系 进一步确立疾病预防机构在结核病防治中的牵头和引领作用，发挥疾控机构对医疗机构和基层医疗卫生机构在结核病防治工作中的技术指导和技术考核职能，将结核病防治工作纳入医院绩效考核、等级评审和医生职业资质评定中。 （二）多部门联合 国家卫生健康部门和农业部门联系开展针对阻断人畜禽传播的项目和计划，全链条降低结核病负担，阻断人畜禽之间的传播。 （三）设立结核病重大研究计划 发挥科技在结核病防治中的支撑作用，设立针对结核病防治问题导向和需求导向的研究课题，加强应用性和基础研究。 （四）实施防痨人才发展和学科建设工程 实施针对性的防痨人才发展工程，培养适应新时代发展和要求结核病防治人才队伍，培育一批复合型人才，加强人才培养和队伍建设，提升结核病防治能力和学科建设。 推广结核病诊疗技术： 推广结核病治疗手段： 我国终结结核病流行的具体技术对策，在医务界： （一）开展多途径发现患者：通过因症就诊与重点场所、重点人群和重点时段的主动筛查及健康体检相结合的方式来多途径发现肺结核患者，大力推广应用新诊断技术，对病原学阳性患者及疑似耐药患者进行耐药筛查； （据职业卫生部门的监测显示，我国现有尘肺患者90万，约有20%同时感染了结核菌。这个群体是需要我们来主动筛查的，另外包括在学校、在HIV感染者中、以及一些运用免疫抑制剂的患者、糖尿病的患者等等重点的人群中……） （二）早诊早治，规范诊治服务：遵循「早期、联合、规律、适量、全程」的原则，以标准化治疗方案为主，个体化治疗为辅的原则，开展结核病防治综合质量控制。 （三）开展综合质量控制活动：开展规范化培训、技术指导（定期与不定期相结合）和能力验证等形式质量保证和质量提高活动，覆盖综合防治模式的各个环节。 （四）结核病患者密切接触者筛查，推进针对特定群体的预防性治疗，对病原学阳性肺结核患者密切接触者中新近感染者及高危人群开展预防性治疗。 （五）利用数字健康技术进行患者管理，加强基于信息化的患者登记报告和健康档案管理：建立传染病登记报告与医疗机构信息管理系统和居民健康档案的部分数据共享机制，合理利用监测数据及时/实时监控工作质量，建立基于大数据的结核病信息管理系统，依托全民健康档案，对来自重点场所和重点人群的患者进行预警。 （六）推广全流程和全方位的患者关怀和管理：以患者为中心全流程管理，转诊追踪、治疗管理等环节全程无缝衔接，推行家庭医生签约服务制度，探索营养包和心理疏导支持，充分利用移动互联网等新技术开展随访服务，提高依从性。 （七）加强多部门协调有机配合：疾控机构牵头负责对医疗机构和基层卫生机构中承担结核病诊治和患者管理工作提供技术指导和技术考核，联合农业农村部等相关部门开展结核病防治工作。 （八）加大科学研究与创新力度：科学研究面向结核病防治，结核病防治依靠科学技术进步、创新技术和机制，利用可靠和适宜的新工具和新手段。 谢谢大家。 专家介绍 赵雁林 研究员，医学博士，博士研究生导师，美国哈佛大学医学院客座教授，现任中国疾病预防控制中心结控中心主任，国家参比实验室主任，国家疾病预防控制专家委员会委员，国家传染病标准专业委员会委员，国家卫生健康科普专家，世界卫生组织实验室诊断组常委，世界卫生组织全球结核病实验室行动组（GLI）科学委员会副主席，中国防痨协会常务理事，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会常务委员，中国防痨协会基础专业分会主任委员，中国医药生物技术。 本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢赵雁林主任的审阅修改！ * 感谢赛沛（上海）商贸有限公司的大力支持 本文完 |
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