今日Nature肠癌三连发：深挖机制，指导预防 | 热心肠日报

今天是第1835期日报。

Nature：Apc突变细胞如何获得竞争优势，从而起始肠癌？

Nature[IF:42.778]

① Apc突变细胞中，编码分泌型WNT拮抗因子的多个基因的表达升高，尤其是Notum；② 来自Apc突变细胞的条件培养基能通过NOTUM依赖的方式，抑制野生型类器官生长；③ 分泌NOTUM的Apc突变克隆能主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化，从而在细胞间的竞争中胜出；④ 通过遗传或药物方式抑制NOTUM，能在小鼠中抑制Apc突变细胞的扩张和肠道腺瘤的形成；⑤ NOTUM可作为预防Apc突变型结直肠癌的靶点。

NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer
06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03525-z

【主编评语】Apc通过促进β-catenin的磷酸化和降解，抑制Wnt信号通路。在肠干细胞（ISC）中，Apc功能缺失突变可通过增强细胞内的WNT信号，来驱动肠道腺瘤的发生，且这一肿瘤发生过程并不依赖于WNT配体（因为Apc的作用是在WNT受体的下游）。Nature最新发表的研究发现，Apc突变的ISC细胞能通过分泌WNT拮抗因子Notum，来削弱周围的正常ISC（抑制其自我更新并促进细胞分化），从而在克隆竞争中获得优势，促进肿瘤发生。该研究为Apc突变相关肠癌的早期预防，提供了新靶点。（@mildbreeze）

Nature：肠癌起始过程中，Apc突变细胞如何击败正常细胞？

Nature[IF:42.778]

① Apc-/-肠道类器官能强力抑制野生型肠道类器官的生长；② Apc-/-类器官通过分泌WNT拮抗因子（Notum、Wif1、Dkk2等）诱导邻近的野生型类器官发生分化并减少其肠干细胞（ISC），来获得竞争优势；③ 氯化锂（GSK3β抑制剂）通过对WNT通路的下游激活作用，使野生型ISC对WNT拮抗因子变得不敏感，从而削弱Apc-/- ISC的竞争优势；④ 在Apc突变小鼠模型中，预防性使用氯化锂可抑制肠道中的Apc突变克隆的扩张，减少腺瘤数量。

Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation
06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03558-4

【主编评语】约80%的结肠癌中存在抑癌基因Apc的突变，Nature最新发表的一项研究表明，携带Apc突变的肠干细胞（ISC）在面对正常ISC时有很强的竞争优势，这种优势是由于Apc突变细胞能分泌WNT拮抗因子，从而抑制了正常ISC的活性并促进其分化；使用氯化锂来抵消WNT拮抗因子对正常ISC的抑制作用，或许是预防Apc相关肠癌的新策略。（@mildbreeze）

Nature：致癌基因如何重构干细胞巢促肠癌？

Nature[IF:42.778]

① 构建一种致癌基因相关的多色报告小鼠模型，能对同一组织中的突变和野生型细胞进行差异性示踪；② 用该模型发现，表达Kras或Pik3ca致癌突变的肠隐窝，可改变自身和邻近的正常隐窝的细胞组构（促进干细胞分化、减少干细胞数量），加速克隆漂移；③ 机制上，突变隐窝可改变自身和邻近的干细胞巢的信号环境，使BMP信号增强，而表达Pik3ca突变的隐窝还能通过改变邻近基质细胞的基因表达来削弱WNT信号环境。

Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche
06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03605-0

【主编评语】肿瘤细胞与周围微环境的相互作用促进了肿瘤的进展、转移和复发。Nature最新发表的研究通过在小鼠模型中进行细胞示踪，发现表达致癌基因突变的肠隐窝细胞克隆通过旁分泌信号机制，重构肠隐窝的干细胞巢信号环境，从而帮助癌细胞取代正常细胞。（@mildbreeze）

Science子刊：KMT2A或可作为大肠癌治疗靶点

Science Advances[IF:13.116]

① 在结直肠癌细胞系中，通过CRISPR-Cas9筛选鉴定出KMT2A作为β-catenin介导转录的关键调控因子；② KMT2A促进β-catenin占据H3K4me3修饰的活跃启动子；③ 缺失KMT2A可抑制小鼠肠道类器官的生长，KMT2A-menin抑制剂可选择性抑制β-catenin活跃的结直肠癌细胞系的增殖；④ 在移植了β-catenin依赖性（而非β-catenin非依赖性）结直肠癌细胞系的小鼠中，敲低KMT2A可抑制肿瘤生长；⑤ 在结直肠癌患者的肿瘤样本中，KMT2A高表达与更短的总生存期相关。

Genome-scale CRISPR-Cas9 screen of Wnt/β-catenin signaling identifies therapeutic targets for colorectal cancer
05-19, doi: 10.1126/sciadv.abf2567

【主编评语】Science Advances上发表的一项最新研究，在结直肠癌细胞系中通过对Wnt/β-catenin信号的全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定出组蛋白甲基转移酶2A（KMT2A）可能作为结直肠癌的潜在治疗靶点。机制上，KMT2A可促进β-catenin介导的靶基因转录。缺失KMT2A可抑制小鼠肠道类器官的生长，而KMT2A抑制剂可选择性地抑制β-catenin依赖性结直肠癌的生长。另外，结直肠癌患者的肿瘤KMT2A高表达与更差的预后相关。（@szx）

Nature子刊：特定突变特征可促进大肠癌患者对西妥昔单抗的耐药性

Nature Ecology & Evolution[IF:12.541]

① 纳入21名接受西妥昔单抗治疗的KRAS/NRAS野生型结直肠癌患者，收集基线（BL）及疾病进展（PD）时的肿瘤活检样本；② 从BL到PD，突变负荷并未显著增加，微卫星长度也未发生显著变化；③ 化疗（5-FU）诱导的突变特征SBS17b（常见CTT中的T>G突变）是KRAS/NRAS Q61H及EGFR S492R突变的主要促进因素，后两者是西妥昔单抗耐药性的常见驱动突变；④ 治疗前的SBS17b活性与接受西妥昔单抗治疗后较短的无进展生存期及上述特定突变的产生相关。

Mutational signatures impact the evolution of anti-EGFR antibody resistance in colorectal cancer
05-20, doi: 10.1038/s41559-021-01470-8

【主编评语】EGFR单抗可有效治疗KRAS/NRAS野生型结直肠癌，但通常会导致获得性耐药。Nature Ecology & Evolution上发表的一项最新研究，对比了21名接受西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者在基线及疾病进展时期的突变特征，发现一种化疗相关突变特征——SBS17b可促进西妥昔单抗耐药突变（KRAS/NRAS Q61H及EGFR S492R）的产生，且这种突变特征与西妥昔单抗治疗后的较差预后相关。（@szx）

半乳凝素-1增加CD8+ Treg以促进大肠癌发展

PNAS[IF:9.412]

① 在结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，缺失Gal-1可抑制肿瘤生长，并减少肿瘤微环境中的CD8+ CD122+ PD-1+ Treg；② Gal-1可增加CD8+ CD122+ PD-1+ Treg的比例，并可增强其免疫抑制功能；③ 在CT26结直肠癌小鼠模型中，肿瘤及基质来源的Gal-1均可通过诱导CD8+ CD122+ PD-1+ Treg发挥免疫抑制功能；④ 在结直肠腺癌患者中，CD8+ Treg增加的肿瘤样本中高表达Gal-1，且Gal-1高表达与更短的总生存期及疾病特异性生存期相关。

Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8 regulatory T cells
05-18, doi: 10.1073/pnas.2102950118

【主编评语】半乳凝素-1（Gal-1）是一种多糖结合蛋白，可诱导免疫耐受，促进肿瘤细胞对免疫应答的逃逸。来自PNAS上发表的一项最新研究，发现缺失Gal-1可降低CD8+ CD122+ PD-1+ 调节性T细胞（Treg）的数量及其免疫抑制功能，从而抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤进展。另外，对TCGA数据库分析的结果显示，结直肠癌患者的Gal-1高表达与CD8+ Treg增加相关，并与较差的预后相关。（@szx）

JAMA子刊：大肠癌内镜筛查，何时开始都有益

JAMA Oncology[IF:24.799]

① 纳入56374名老年人（在随访期间达到75岁以上），共发生661例结直肠癌及323例结直肠癌相关死亡；② 75岁以后接受结肠镜/乙状结肠镜筛查与结直肠癌发病风险（HR=0.61）及死亡风险（HR=0.60）降低显著相关；③ 无论75岁以前是否接受过内镜筛查，75岁以后接受内镜筛查均与较低的结直肠癌发病风险及死亡风险显著相关；④ 75岁以后接受内镜筛查与患有心血管疾病或其它重大并存病的患者的结直肠癌死亡率无显著关联。

Association of Screening Lower Endoscopy With Colorectal Cancer Incidence and Mortality in Adults Older Than 75 Years
05-20, doi: 10.1001/jamaoncol.2021.1364

【主编评语】JAMA Oncology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近6万名老年人进行多年随访，发现无论75岁以前是否接受过内镜筛查，75岁以后接受内镜筛查均与较低的结直肠癌发病风险及死亡风险相关。该研究结果支持了75岁以后继续进行结直肠癌内镜筛查的重要性，并且表明即使之前未接受过内镜筛查，75岁以后才开始进行筛查也可能显著降低结直肠癌的发病及死亡风险。（@szx）

Nature Reviews：哪些因素可能增加胰腺癌风险（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 过去25年中全球每年诊断的胰腺癌数量翻了一番，各地发病率男性往往高于女性，尤其是75岁以下人群；② 吸烟仍然是全球胰腺癌的主要原因，而糖尿病和肥胖症的发病率上升可能会导致胰腺癌的发病率上升，此外研究发现高酒精摄入会增加胰腺癌的风险；③ 环境和职业因素暴露（如铅、镉）及肠道菌群可能也与胰腺癌相关；④ 关于遗传因素（如基因BRCA2，BRCA1，PALB2，ATM）与胰腺癌发病关联的认识不断增长，遗传因素可能解释了22~33%的胰腺癌风险。

Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors
05-17, doi: 10.1038/s41575-021-00457-x

【主编评语】近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的一篇综述文章，详细讨论了胰腺癌的各类风险因素，包括老龄化、肥胖、糖尿病和吸烟等环境因素，以及BRCA1/2等基因突变的遗传因素。识别高危人群，加上筛查技术的改进，可对防治胰腺癌有所帮助。（@szx）

肠道菌群或影响早期乳腺癌的临床治疗及副作用

Cell Death and Differentiation[IF:10.717]

① 收集76名早期乳腺癌（BC）患者的121份粪便样本（其中45名有化疗前后配对的样本）进行菌群分析；② 粪便菌群组成与早期BC的预后有关，辅助化疗改变早期BC中粪便菌群的β多样性；③ 粪便微生物群和血浆代谢组学分析显示，肠道菌群与治疗引起的副作用（如体重增加、神经症状）等有关；④ 对抗生素处理的小鼠移植BC患者的肠道微生物，并接种AT3BC细胞，可在小鼠上观察到与BC病人类似的症状；⑤ 环磷酰胺对AT3处理小鼠的杀肿瘤作用受肠道菌群影响。

Intestinal microbiota influences clinical outcome and side effects of early breast cancer treatment
05-07, doi: 10.1038/s41418-021-00784-1

【主编评语】Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究，招募76名早期乳腺癌患者收集121份粪便菌群样本进行菌群分析。结果发现，早期乳腺癌患者中，特定的肠道菌群有富集现象，且负向地影响患者的预后，化疗会影响肠道菌群组成，与治疗引起的副作用如体重增加、神经病症等有关。此外，研究人员通过菌群移植的实验证明，肠道菌群的变化不仅仅与BC的进展有关，而是以致病的方式影响疾病的进程。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，临床营养陈彬林，Unbroken