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2021 年 1 月，刊载于 Journal of the National Cancer Center（国家癌症中心杂志）创刊号上的重磅论文「Cancer incidence and mortality in China, 2015」[1]披露，2000 年~2015 年间，结直肠癌在中国所有人群中的年龄标准化发病率都显著升高，城市地区尤为明显。 结直肠癌筛查和早诊早治能有效降低疾病造成的死亡，这一点在业内已形成共识。CSCO 结直肠癌诊疗指南 2021 版[2]指出，与未筛查相比，结肠镜筛查可以降低 56% 的发病风险及 50% 的死亡风险。美国预防服务工作组于 2021 年 5 月发布的结直肠癌筛查最新建议[3]里也强调，无论是否存在危险因素，推荐所有 50~75 岁的成年人进行结直肠癌筛查。 在各种肠癌早筛方法中，粪便 SDC2 基因甲基化检测技术因具有无创、安全、灵敏度高等优点而日益受到青睐[4]。为帮助感兴趣的医生了解更多详情，丁香园特邀南昌大学第一附属医院消化内科副主任周晓东教授对两则采用粪便 SDC2 基因甲基化检测进行肠癌早筛的典型病例进行解读。
1、今天请您跟大家分享的是两位年轻人的案例，能否首先给我们介绍一下这两个病例的基本情况？ 周晓东教授：第一则病例是一位 28 岁的男性患者，主诉其实并无太多不适，偶有大便习惯的改变，另有大便偏稀症状。起初，患者到医院就诊时做了几次大便潜血的检查，没有明显的阳性发现。后到我院进行体检，主动咨询是否有更敏感的判断肠道病变的检查方法。我们向他推荐了肠癌 SDC2 粪便基因检测，经检测呈阳性。 这一结果令我们也很好奇，后经肠镜检查，的确在结肠发现一处直径 2.5 cm 侧向发育型息肉，病理检查提示为高级别内瘤变。这其实已经属于早期结肠癌。在日本，高级别内瘤变就划归为早期结肠癌之列。之后，我们通过内镜很轻松地将肿瘤剥离，就像剥桔子皮一样，而且很微创，患者住了两三天院就顺利出院了。 这位年轻患者也很开心，说捡了一条命。正常情况下，年轻患者大便潜血检查呈阴性，大概率不会再行肠镜检查。如果不是因为粪便 SDC2 甲基化基因检测得到阳性结果，进而及时切除了肿瘤，再拖四五年的话，很有可能发展成为进展期肠癌，这时死亡率会大幅提升。 第二则病例涉及一位 33 岁男性患者，他有明显的间断性的大便带血，表面附着有粘液和血液。后经肛门指诊，未发现肿瘤，遂先按痔疮处理，使用痔疮膏及药物两月余，便血未见好转。 两位患者都非常年轻，像胃肠道等消化系统肿瘤的确与生活习惯有一定关系。比如长期大量饮酒，嗜好油炸、烧烤、高盐、高胆固醇类饮食，有可能导致肿瘤发生风险的提高。长期高负荷、高压力的工作及长期熬夜等，也会损伤机体免疫功能，导致免疫力下降，令肿瘤有可乘之机。 另外还有一个重要因素是个体的遗传背景，家庭中父母、祖父母等直系亲属，如果有胃肠道肿瘤家族史，或携带胃肠道肿瘤易感基因，那么罹患这类肿瘤的概率要比常人高。总而言之，胃肠道肿瘤可以视之为遗传背景与后天生活环境共同作用的结果。 2、这两个病例在做粪便 SDC2 甲基化基因检测之前有做过其他相关的筛查或检测吗？ 周晓东教授：第一个病例中的 28 岁男性患者在基因检测前做过大便潜血检查，因其高级别内瘤变还未破溃出血，因此未有阳性发现。第二个病例中的 33 岁男性患者在按痔疮治疗两月无改善后，做了粪便 SDC2 甲基化基因检测，得到阳性结果，遂决定进行肠镜检查，并在肠道发现一进展期肿瘤。此菜花样新生物占据管腔二分之一。因发现时间较晚，肿瘤已侵犯至黏膜下层，且有局部小淋巴结转移，无法通过内镜剥离，但还是进行了外科切除手术。 3、33 岁受检者肠镜时就看到菜花样新生物，这是不是肠癌的表现？肠镜中有哪些现象是提示肠癌的可能？ 周晓东教授：确实如此。大部分的肠癌都是从一个小息肉演变而来，从最初的几毫米大小，到 1 cm、2 cm……甚至占据整个管腔，这是一个发生发展的过程。随着体积的增大，新生物恶变的可能性越来越大。除了体积会发生变化外，其形态也会发生改变。在早期只有绿豆大小的时候，其表面光滑，之后长到蚕豆或葡萄大小时，表面有可能变得像菜花样凹凸不平。这时候恶性的可能性就相对较大。总之，新生物表面越是凹凸不平，长相奇特不规整，就越有可能是恶性的。 4、肠炎癌变的几率大吗？病理显示慢性炎症，医生临床上一般会有什么建议？ 周晓东教授：如前所述，大部分结直肠癌都是由息肉或腺瘤演变而来，从炎症直接变为癌症，这种可能性虽然也有，但概率相对较低。有一类特殊的炎性肠病，如溃疡性结肠炎，如果其病史较长，部分组织在长期慢性炎症的作用下，也会产生肠癌。这是一种癌症产生的特殊途径，我们通常称之为炎癌途径。 一般而言，如果肠镜发现一些不典型、非特异性的炎症，同时患者伴有有腹泻、大便习惯改变等症状。我们会建议患者注意饮食，如忌辛辣食物，以减少对胃肠道的刺激，同时可以适当补充一些微生态制剂，如能改变肠道炎症环境的益生菌等，并嘱咐患者定期复查肠镜，或进行大便的基因检测，预防监测恶变的发生。 5、什么是低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、黏膜内癌，它们的严重程度又是怎样的？ 周晓东教授：低级别瘤变、高级别瘤变和粘膜内癌都是病理学术语。大肠癌从普通的腺瘤演变为腺癌是一个动态变化的过程，其细胞的异形性在此过程中不断加剧。 当细胞处于轻度或中度异形性状态时，病理上称之为低级别瘤变。如果细胞的异形性很强，或者通俗地讲，细胞变态得很厉害，和正常细胞相比到了面目全非的程度，那就称之为重度异形，亦即高级别内瘤变。这时距离癌症可谓咫尺之遥。如果再进一步发展，就可发生细胞的癌变。 癌变现象如果局限在黏膜内，称之为黏膜内癌，属于早期大肠癌范畴。这种类型的大肠癌可以在内镜下像桔子皮一样将其剥离，完全能够治愈。 但如果黏膜内癌再进一步，有了向外增殖侵袭等恶性生物学行为，这即是真正的癌变。这时候肿瘤细胞会侵犯到黏膜下层，深达肌层，甚至突破浆膜层达到腹腔，转移到淋巴结，并通过血管转移到达远处器官。这就是肿瘤的发展过程。 6、这两个案例的受检者那么年轻，是不是提示了现在肠癌的年轻化趋势？肠癌的年轻化跟什么因素有关？ 周晓东教授：近年来我们通过临床观察，确实发现年轻肿瘤患者越来越多。这其中可能有两方面的原因。一是社会节奏加快，工作压力加大。年轻人努力工作，长期处于高负荷的工作状态，甚至于经常熬夜。这会不同程度地损伤机体免疫力，令肿瘤的发生时间提前。二是医疗检测手段越来越发达，比如粪便 SDC2 甲基化基因检测技术的出现，能够在很早就筛查出肠道的一些病变。胃肠镜也变得越来越普及，现在很多基层医院都可以开展。 得益于这些先进科技的普及和检测手段可及性的提高，很多患者在很早就发现癌症的萌芽。以之前提到的两则病例中的患者为例，高级别内瘤变到完全癌变，大概需要 5~10 年，如果他们不进行筛查检测，等到出现症状再去检查，有可能就是比较晚期的肿瘤了，这时的 5 年生存率就会变得很低。 7、这两个案例的临床价值是什么？医生们可以从这两个案例中获得什么经验？ 周晓东教授：这两个病例告诉我们，消化系统的肿瘤是可防可控的。现在随着科技的不断进步，包括内镜技术和基因检测技术的普及，消化道肿瘤完全可以在早期发现，并将其消灭在萌芽状态。从这个角度讲，因消化系统肿瘤而死亡是一件比较惋惜和痛心的事情。 在韩国和日本，一般要求 40 岁以上的成人都做一次胃肠镜检查，发现了早期病变可以及时加以处理。如果做了以后没有发现任何问题，那么可以再过 5~10 年做第二次。我国现在还没有做到这一点，所以在日韩发现的胃肠道肿瘤，80% 以上都是早期的，但中国数据恰恰相反，80% 以上都是中晚期、进展期[7]。这一数据告诉我们筛查的重要性。 前面提及的两则病例，一位患者 28 岁，一位 33 岁，都在 40 岁以下。如果因为年轻肠癌患者的出现就号召全面筛查，这也不太现实。建议长期处于高工作压力下、需要长期熬夜、或有大便习惯改变的年轻人，可以利用胃肠镜筛查。一些人对胃肠镜有抵触，可以进行粪便 SDC2 基因甲基化检测。后者系无创检测，患者接受度较好。基因检测发现阳性结果，再进一步做肠镜，如果检测结果阴性，那就不一定非要去做肠镜。 关于粪便 SDC2 基因甲基化检测产品 由康立明生物自主研发、生产的「长安心®」是国内首款粪便 SDC2 基因甲基化检测产品。该产品于 2018 年正式获得国家药监局批准上市，能提前发现肠癌患病风险，提高生存率与治愈率，减少后期治疗费用。它无痛无创，方便快捷，只需居家采集 4.5 g 便便，快递常温寄送，特殊的保存液能保证样本 7 天不降解[5]。目前已在全国 500 家左右医院广泛应用，赢得各临床科室、检验科及健康管理科等相关使用科室专家和受检者一致好评。 粪便 DNA 检测对于检测肠道肿瘤具有天然优势，正常成人每天都会有上皮细胞脱落至肠腔并随粪便排出体外，而结直肠癌肿瘤细胞由于异常增殖，比正常上皮细胞更易脱落[4]。这些携带了肠癌病变信息的细胞和细胞成分的信息可以由特殊的检测手段来解读。「长安心®」产品敏感性 84.22%，特异性 97.85%，总符合率达 93.65%，能够有效减少无谓筛查，减轻受检者因试剂不准确带来的心理负担，从而减少医疗资源浪费[6]。 内容审核：陈静、李安琪 参考资料： [1]. Zhang S, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. Journal of the National Cancer Center, 2021, 1(1): 2-11. [2]. https://mp.weixin.qq.com/s/AR6kDg2uUBveI-DWI7VfdA [3]. Davidson K W, Barry M J, Mangione C M, et al. Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J]. JAMA, 2021, 325(19): 1965-1977. [4]. 刘艳枚, 杨梦, 林金端,等. SDC2基因甲基化检测在结直肠癌早期诊断中的应用[J]. 深圳中西医结合杂志, 2019(14):11-13. [5]. Zou Hongzhi,Harrington Jonathan J,Klatt Kristie K,Ahlquist David A. A sensitive method to quantify human long DNA in stool: relevance to colorectal cancer screening.[J]. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology,2006,15(6). [6]. 人类 SDC2 基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）《体外诊断试剂产品注册技术审查报告》（受理号：CSZ1800035） [7]. Farin Kamangar, et al.'The global, regional, and national burden of oesophageal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.' The Lancet Gastroenterology & Hepatology 5.6(2020):. doi:10.1016/S2468-1253(20)30007-8. *粤械广审（文）第2020010034号（20200107-20210106） |
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