生酮饮食和酮体增强PD-1阻断的抗癌效果

研究背景

免疫检查点抑制剂的临床应用引发了晚期癌症治疗的模式转变，在许多肿瘤类型当中已开始应用免疫疗法作为一线和二线抗肿瘤治疗方法。相比于其他抗肿瘤治疗方法（如化疗或酪氨酸激酶抑制剂），免疫治疗的主要优势在于可以长期延长肿瘤患者的存活率，如CTLA-4、PD-1、PD-L1等。

2010年，联合国教育科学及文化组织（教科文组织）评定地中海饮食为'人类非物质文化遗产'。卡路里限制可降低慢性疾病（包括癌症）的风险，并通过促进自噬来延长预期寿命。除了热量限制外，低蛋白质消耗可以抑制氨化、提高抗癌免疫治疗存活率。最近，一些研究表明，极低碳水化合物生酮饮食（KD）对包括癌症在内的多种疾病有积极的治疗作用。涉及线粒体代谢变化的多种疾病（如癫痫、II型糖尿病、肥胖症、神经系统疾病和癌症）可能受益于KD。然而，关于KD对癌症有益影响的大部分证据都依赖于细胞学以及流行病学研究，尚缺乏实验动物模型验证。

因此，该研究使用肿瘤动物模型来探索KD和酮体（KB）对宿主免疫系统和肿瘤免疫监视的功能影响，突出KD的免疫调节特性和含量最丰富的KB，即3HB。我们发现KD和3HB在免疫刺激和免疫抑制途径之间保持平衡，从而改善了免疫检查点阻断（ICB）的抗肿瘤效果。

研究结果

1. 肿瘤模型研究发现生酮饮食（KD）及其主要酮体3-羟基丁酸（3HB），在间歇性调度-诱导T细胞-依赖肿瘤生长迟缓的侵略性。

2. 在接受标准饮食的小鼠中，PD-1单抗单独或与CTLA-4联合不能减少肿瘤生长，而在KD或口服补充3HB中增加了治疗的反应。

3. 补充KD与蔗糖（阻断酮体生成，去除3HB生产）或与3HB受体GPR109A的药理拮抗剂减弱了抗肿瘤作用。

4. 在机制上，3HB阻止了骨髓细胞上PD-L1的免疫检查点阻断相关上调，同时有利于CXCR3+T细胞的扩增。

5. KD引起肠道微生物群的组成变化，不同物种如Eisenbergiella massilensis通常出现在接受低碳水化合物饮食干预的小鼠和人体中，并与3HB的血清浓度高度相关。

图1. 生酮饮食减少黑色素瘤和肾细胞瘤的生长. (A–B) C57BL/6J小鼠RET黑色素瘤的生长曲线。在开始饮食干预的当天，在皮下接种最小致瘤剂量的RET黑色素瘤细胞。正常饮食（ND）与生酮饮食（KD）。每周监测肿瘤大小3次，共12天。每条曲线代表1只动物的肿瘤动力学（A）和平均值±计算两种营养干预措施的肿瘤大小扫描电镜（B）。 图表描述了5个独立实验的串联，涉及5-6只小鼠/组（n=29-30只小鼠）。（C）用生物发光成像监测15只BALB/C小鼠中4只代表性小鼠的荧光素酶活性。（D）计算每种饮食在原位肿瘤注射后第15天（D15）和第7天的发光比率（D15，IVIS测量；D7，随机化日）。所有实验均由5-7只小鼠/组组成，至少进行两次，得出相似的结果（ND组n=14，KD组n=12）。

研究结论

总之，这些结果表明KD诱导3HB介导的抗肿瘤作用依赖于T细胞介导的肿瘤免疫监视。

参考文献

Gladys Ferrere, et al. Ketogenic diet and ketone bodies enhance the anticancer effects of PD-1 blockade.JCI Insight. 2021;6(2):e145207.