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CK注：本译文原载于@CK医学，2021-02-04 MODY-单基因糖尿病 诊断途径 陈康 编译 摘要年轻的成年型糖尿病，或MODY（Maturity-onset diabetes of the young）单基因糖尿病，是一种并不罕见的遗传性非自身免疫性糖尿病，尽管认识不断提高，但仍未得到充分诊断。鉴于综合征特征的临床意义、经济有效的治疗方案以及对多个家庭成员的潜在影响，有效和准确的诊断这些病例非常重要。正确认识临床表现、家族史、低成本实验室和基因检测可提供诊断。所有患者均应接受彻底的病史、体检、多代家族史、实验室评估(糖化血红蛋白A1c [HbA1c)、谷氨酸脱羧酶抗体[GADA)、胰岛抗原2抗体[IA-2A]和锌转运体8[ZnT8]抗体)。具有相应的临床特征，且3个(或更多)抗体阴性，则可能提示MODY-单基因糖尿病，并随后进行基因检测。在大多数情况下，在尝试特定的治疗之前，应该进行分子遗传学检测。有助于确定MODY-单基因糖尿病风险的其他方法包括：
治疗以及微血管和大血管并发症的监测，由确定的特定突变决定，关于治疗，会在后续文章中综述和编译。 概述 年轻成人型糖尿病(Maturity-onsetdiabetes of the young，MODY)，为单基因糖尿病的历史术语，是一组在年轻发病并出现非自身免疫性糖尿病(抗体阴性)的遗传性疾病。成人的患病率估计为1/10,0 00，儿童为1/23,000，但MODY在不同族裔和种族群体中的患病率可能代表性不足(J Clin EndocrinolMetab. 2013; 98 (10): 4055-4062.；Diabetes Care. 2016; 39 (11): 1879- 1888.)，因为迄今为止的研究最主要涉及欧洲白人人群（http://www.ncbi.nlm./books/NBK500456/）。GCK突变率估计高达1/1000 (Diabetes Care. 2015;38(7):1383-1392.)。 除了不同的微血管和大血管并发症风险外，多个基因(超过15个)的相关突变与采用不同治疗策略的MODY单基因表型相关(表1)。研究MODY领域的专家不再将它们列为MODY-X(其中“X”表示相应的数字MODY)，现在更喜欢简单地使用基因名称来表示清楚，例如HNF1A糖尿病(或HNF1A-MODY)，这一方法也在WHO新的糖尿病分类中得以应用（具体可见公众号内链接：指南共识 l WHO糖尿病分类2019（全文译文）**）。随着关于这些变异的更多的数据积累，这些MODY-X报告中曾有的一些表述现在受到质疑。基因检测公司报告的单基因糖尿病与BLK、KLF11、NEUROD1、PAX4和PDX1的变异相关，而在得出这些变异是致病性的结论之前，医务人员应与该领域的专家一起仔细审查。这是由于在人类基因突变数据库(HGMD)中报告了BLK、KLF11、NEUROD1、PAX4和PDX1的变异体具有致病性，但在基因组聚集数据库(gnomAD)的外显子组聚集数据库(ExAC)中以与其潜在临床意义不一致的群体频率出现(GeneReviews®)。因此，建议在确定其临床意义之前，与相关专家一起审查这些变体。虽然MODY-单基因糖尿病很罕见，但其诊断、治疗和并发症筛查具有重要意义，将在本文中予以强调。 表1 MODY-单基因糖尿病: 基因、蛋白质、功能、治疗和遗传 诊断策略和评估导致β细胞功能障碍的单基因缺陷，包括MODY-单基因糖尿病，在糖尿病患者中只占很小但很重要的一部分(< 5%)。ADA推荐，所有出生后6个月内被诊断为糖尿病的儿童(或在患者报告较晚一些，但可（推定）诊断年龄为≤6个月)应立即进行新生儿糖尿病(一种单基因糖尿病)的基因检测(Diabetes Care. 2020; 43(Supplement 1):S14-S31)。此外，儿童和在成年早期被诊断为糖尿病但不具有1型或2型糖尿病特征的患者，且连续数代如此(这提示是一种常染色体显性遗传模式)，应进行MODY单基因糖尿病的基因检测(Diabetes Care. 2020; 43(Supplement 1): S14-S31；Lancet. 2015; 386(9997): 957-963)。 MODY-单基因糖尿病的特征是在早期出现高血糖(通常在25岁之前，但也有诊断时年龄更大)。β细胞特异性基因途径问题导致胰岛素分泌受损，胰岛素作用缺陷很少或没有(在没有共存肥胖的情况下)，但与胰岛素作用特异性缺陷相关的基因在此不考虑(例如InSR[胰岛素受体基因])( DiabetesCare. 2020;43(Supplement 1):S14-S31)。遗传在大多数情况下是常染色体显性的。对于MODY单基因糖尿病个体，由于其显著的治疗意义、家庭中其他成员的识别及其成本效益，以及基因检测的可获得性在不断改善，因此，应进行基因检测(表1) (Diabetes Res ClinPract. 2011;94(3):463-467.)。 临床特征对于年龄< 35岁(年龄< 25岁更具提示性)、抗体阴性、新生儿低血糖和/或1型或2型糖尿病的多个家庭成员(见下文临床特征)，具有不典型糖尿病（分类）特征的个体，应考虑诊断为MODY-单基因糖尿病。在大多数情况下，1型糖尿病抗体的存在会排除此方向的进一步检测，但也有报告称1型糖尿病与MODY单基因糖尿病可共存(Diabet Med. 2014;31(4):466-471；Diabetes Case Studies: Real Problems, PracticalSolutions. American Diabetes Association; 2015.)。 MODY-单基因糖尿病的临床特征
家族史3代(或更多代)家族史应通过与患者和家庭成员讨论获得，并在可能获得许可的情况下通过既往病历记录。应特别注意谱系中的相关细节:糖尿病发病时的年龄、发病时的身体习惯、胰岛素依赖性、使用药物、低血糖症和分子遗传检测是否存在。由于2型糖尿病有很强的遗传成分，共享的风险等位基因和共享的环境会导致多个家庭成员发生2型糖尿病。在一些家族中，这很难与常染色体显性遗传相区别。家族史特征有助于区分2型糖尿病和MODY单基因糖尿病。 体检除了以上列出的临床特征，MODY单基因糖尿病的特征是体重正常偏低或轻度超重，但应注意到至少4.5%的肥胖和超重青少年在治疗2型糖尿病的临床试验中存在MODY单基因糖尿病(主要是HNF4A-MODY、GCK-MODY或HNF1A-MODY)( Genet Med. 2018;20(6):583-590.)。由于MODY-单基因糖尿病本身不会减少超重或肥胖的发生，因此其可能与胰岛素抵抗一起发生。单基因糖尿病不恰当应用胰岛素治疗可能因治疗本身或治疗诱导的低血糖而导致肥胖。 诊断检测应获得空腹血糖(Diabetologia. 2008;51(4):546-553)，以及C肽、HbA1c (Plos One. 2013;8(6):e65326)和3种胰岛细胞抗体(GADA、IA-2A和ZnT8)，最好在诊断时。在对MODY单基因糖尿病进行基因检测之前，排除1型糖尿病的最具成本效益的方法是获得胰岛抗体，前提是这些抗体可以在糖尿病诊断时获得（国内多数第三方实验室已可获得）。如果患者尚未接受胰岛素治疗，添加第四种抗体(胰岛素自身抗体[IAA])在某些地区或国家可能性价比并不高，因为有报道它仅将儿科人群中抗体阴性患者的数量从13%减少到12%( Diabetes Care. 2020;43(1):82-89)。而当患者过去接受过胰岛素治疗时，IAA测试可能是假阳性(Diabetes. 2012;61(1):179-186)。曾行抗体检查(胰岛素抗体、GADA、IA-2A和胰岛细胞抗体阴性)阴性的1型糖尿病患者中约26% ZnT8抗体呈阳性(J Clin EndocrinolMetab. 2010;95(10):4712-4719)。起始检测应包括获得HbA1c、空腹血糖和C肽值(在出现时和3-5年后)，并测试至少3种自身免疫抗体(GADA、IA-2A和ZnT8)(图1)。 图1 MODY-单基因糖尿病诊断流程 除了抗体检测，其他诊断工具有助于确定MODY-单基因糖尿病的可能性和诊断。获得C肽以区分MODY单基因糖尿病和1型糖尿病的适当时机是一个有争议的领域。“蜜月期”之外(3-5年以上)的内源性胰岛素产生，可检测的C肽(> 0.6ng/ml或> 0.2 mmol/L[>200mmol/L])和相应的葡萄糖> 72mg/dl(>4 mmol/L)提示，相对于1型糖尿病，MODY单基因糖尿病是更可能的诊断(Diabet Med. 2013;30(7):803-817)。埃克塞特大学（University of Exeter）小组开发的MODY计算器是一种临床预测工具，可以计算出个人患MODY的概率估计值(J DiabetesInvestig. 2016;7(3):332-337)。临床风险计算器工具在年龄小于35岁的个体中得到验证。已经开发遗传风险评分来估计患者患单基因糖尿病的倾向(Diabetes. 2016;65(7):2094-2099)。这两种预测工具(临床预测工具和遗传风险计算器)已经在欧洲白人同质人群中得到很大程度的验证。在诊断后6个月内(未)接受胰岛素治疗的患者检测后概率>25%，应触发基因测试。南亚人群中MODY突变的检出率低于欧洲白人人群。即使没有检测到MODY突变，南亚人群也比欧洲白人更有可能满足临床转诊标准(Diabetologia. 2016;59(10):2262-2265)。需要更多的研究来验证这种临床预测工具在不同人群中的准确性。另一项有助于区分长期1型糖尿病(超过3-5年)与HNF1A-MODY和HNF4A-MODY的非侵入性检测是餐后2小时(一天中主餐)UCPCR评估。餐后2小时UCPCR≥0.2 nmol/mmol对区分HNF1A-和HNF4A-MODY与1型糖尿病具有97%的敏感性和96%的特异性(Diabetes Care. 2011;34(2):286-291)。最后，超敏C反应蛋白(hsCRP)在HNF1A-MODY中较低，可将HNF1A-MODY与2型糖尿病和HNF4A-MODY区分(Diabetes Care. 2011;34(8):1860-1862)。临床预测计算器、餐后2小时UCPCR和hsCRP是有价值的，但在作为诊治标准广泛实施之前，需要进行更多的研究(图1)。 分子遗传检测基因检测对所有被怀疑为单基因糖尿病或MODY的患者都具有成本效益(Diabetes Care. 2014;37(1): 202-209)，可以包括基因靶向检测(连续单基因或多基因panel)和深度基因组检测(染色体微阵列分析或外显子组测序)的结合。 如果患者表现出符合某种MODY的独特临床特征(表1)，应进行系列单基因检测、多基因panel和/或染色体微阵列分析(GeneReviews®.)。成本效益取决于可用性和基因检测本身的成本(DiabetesCare. 2014;37(1): 202-209)(图1). 如果表型被确定不太符合某GCK-MODY，并且难以与MODY的其他遗传原因区分开来，那么多基因MODY检测Panel是最合适的(由最常见且经过验证的MODY相关基因和其他感兴趣的基因组成)，具有包括染色体微阵列分析在内的特定情况。HNF1B中的大缺失是常见的，并且与具有连续基因缺失的独特表型特征相关。一个例子是与1.2M碱基或更大的缺失(包括HNF1B)相关的17q12复发性缺失综合征，其中多基因检测能够估计整个基因缺失的断点和大小(GeneReviews®.)。 最后，如果临床可用的检测没有确定遗传原因，或者如果患者有额外的临床特征，应考虑转诊到专业中心和外显子组测序(GeneReviews®.)。 |
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