肺癌是全球发病率和死亡率很高的癌症，也是研究较深入、药物种类较多的癌症。每一年都有肺癌新药或者老药的新适应症获批，给肺癌患者的治疗带来了多种治疗选择与巨大希望。
目前，美国FDA已将5种肺癌抗癌新药纳入优先审查名单，也就是说，顺利通过审查的话，这些药物将在2020年上市，或者获得新的肺癌适应症。RET是个原癌基因，与人类多种肿瘤的发生密切相关。RET突变包括两种形式，RET融合和RET点突变。约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合，常见的融合形式为KIF5B-RET融合，若EGFR、KRAS及ALK均为野生型时RET融合发生比率为16%，在非吸烟者和腺癌患者中更常见。Selpercatinib（又称 LOXO-292）是一种高度选择性和有效的口服药物，可用于治疗RET激酶异常突变的癌症患者。目前，FDA已经受理抗癌药selpercatinib（LOXO-292）新药申请的优先审评，适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌。基于I/II 期LIBRETTO-001试验的结果，在先前接受过治疗的NSCLC患者中，该药物有效率为68％，在未接受过治疗的患者中，selpercatinib的有效率为85％。如果顺利获批，selpercatinib将成为首个治疗RET突变的肺癌靶向药。MET 14外显子突变是一种公认的致癌驱动因素，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存，在肺癌中发生率为3%左右。虽然罕见，但这种突变却是预后不良的指标。MET基因最常见的突变是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）。目前在NCCN指南中，MET靶点被列为克唑替尼的潜在靶标。capmatinib是一种MET抑制剂，目前正被审批用于治疗携带MET外显子14跳跃（MET ex14）突变的转移性非小细胞肺癌患者，包括一线治疗患者和先前接受过治疗的患者。II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果显示：（1）在初治患者中，capmatinib治疗总缓解率为67.9%，疾病控制率为96.4％，中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月。（2）在经治患者中，capmatinib治疗总缓解率为40.6%，疾病控制率为78.3％，中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。（3）约有54％的脑转移患者对capmatinib应答，颅内疾病控制率为92.3％。截止目前，MET突变的肺癌仍然没有靶向药正式获批。如今，已经取得优先审查资格的capmatinib是最有希望给MET突变肺癌患者带来获益的靶向药。近年来，多种肺癌靶向药的问世撼动了化疗的一线位置，而免疫治疗药物也在逐步冲刺肺癌一线治疗。近日，阿特珠单抗联合化疗在中国获批一线治疗晚期非小细胞肺癌治疗，如今单药疗法治疗非小细胞肺癌又取得了突破性进展。2020年2月19日，美国FDA授予PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）优先审评资格，作为一线单药疗法，治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA将在今年6月19日之前做出批准决定。此次优先审批是基于3期临床研究IMpower110的结果，该研究显示，在PD-L1高表达患者中，与化疗相比，阿特珠单抗单药治疗使中位总生存期（OS）延长了7.1个月（20.2个月vs 13.1个月）。今年年初，Tecentriq刚在中国获批上市（阿替利珠单抗，商品名泰圣奇），联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌。近年来，多种肺癌靶向药取代化疗的一线位置，成为肺癌一线疗法。双免疫疗法Opdivo+Yervoy一直是癌症治疗的黄金组合，该组合已获批于：黑色素瘤、肾癌、肝癌、结直肠癌四种癌症。如今，FDA已受理批准Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）与Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）组合疗法的优先审查资格，用于一线治疗无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。最终裁定时间为2020年5月15日。Opdivo一线治疗NSCLC III期CheckMate-227试验的第一部分（Part 1）结果显示：接受Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均为40%，化疗组对照组中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分别为33%和23%。最少随访29.3个月，不论PD-L1表达水平如何，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者缓解持续时间（DoR）都比接受化疗的患者延长了近4倍。在PD-L1≥1%的患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者（完全缓解率5.8%）的客观缓解率为35.9%，而化疗患者（完全缓解率1.8%）的客观缓解率为30.0%；联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为23.2个月，而化疗组为6.2个月。在PD-L1＜1%的患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的患者（完全缓解率2.1%）的客观缓解率为27.3%，而化疗患者（完全缓解率1.1%）的客观缓解率为23.1%；联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）为18个月，而化疗组为4.8个月。小细胞肺癌侵袭性最强的肺癌之一，易转移，确诊时多数为晚期，治疗方案有限。虽然一线含铂类化疗效果很好，但是很容易复发。目前，FDA批准的唯一可作为小细胞肺癌二线治疗的药物是拓扑替康（1996年批准）。因此，急需二线治疗药物来延长生存期。Lurbinectedin(PM1183)属于化疗药，是PharmaMar公司自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，lubrinectedin可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。目前，FDA已经授予鲁比卡丁（lurbinectin）的新药优先审批申请，治疗含铂方案治疗后进展的小细胞肺癌患者，FDA将于2020年8月16日前做出决定。此次优先审批基于II期篮子试验的结果，其中lurbinectin在铂类化疗进展的患者中达到35.2％的总缓解率，其中105例患者中的37例部分响应，另外35名患者病情稳定，疾病控制率达到了68.6％。如果Lurbinectedin获得批准，这将成为近30年来小细胞肺癌的首个新化疗方案。肺癌一直是全球癌症患者的噩梦，免疫治疗药物和靶向药的问世将肺癌五年生存率提高了3倍多（5% vs 16%）。如今越来越多的药物问世，研究多年的驱动基因如MET、RET也即将上市首款靶向药，打破肺癌一经确诊就要用化疗药的单一局面。
曾经，在人们心里，癌症是个不治之症。如今，众多有效抗癌新药纷纷问世，离我们战胜肺癌已不再遥远！
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