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格雷夫斯病（GD），又称 von Basedow 病，是一种以甲状腺肿大和功能过度活跃（Graves 甲亢）、眼部异常（Graves 眼病，GO）和局限性皮肤病（胫前黏液水肿，PTM）为特征的疾病。GD 是临床上甲状腺功能亢进最常见的病因。 ● 格雷夫斯甲亢患者可能发展为「完全」综合征，即同时伴有甲状腺外并发（GO 和 PTM），称为格雷夫斯三联症。其病因为 TSHR 自身抗体和 TSHR 特异性 T 细胞作用于非甲状腺组织特别是成纤维细胞和脂肪细胞中表达的 TSHR。 GD 可表现为两种极端形式：一个是无症状的轻度类型，；另一种是危及生命的严重类型，即甲状腺危象，也称加速性甲状腺功能亢进。它的临床表现多种多样，给临床医生的诊疗带来了不小的挑战。 今天就给大家分享一篇发表在 nature 上的综述，让我们一起来看看吧~ GD 是一种常见疾病，影响全球约 2% 的女性和 0.2% 的男性（男女比例约为 10:1）。流行病学研究表明，GD 每年的发病率是每 10 万人中约 20 ~ 40 人。GD 成人最常见的发病年龄在 20 ~ 50 岁，大部分 < 40 岁的甲状腺功能亢进患者被认为可能是 GD 导致的。与多结节性甲状腺肿不同，GD 的流行病学不能仅仅用碘水平来解释。应当注意，由双生子一致性率和家族特征所显示的自身免疫背景的遗传成分，以及最近发现的种族差异，提示遗传因素应该被考虑在内。GD 的发生取决于环境和遗传因素的结合，涉及独特的易感基因以及环境诱因，包括表观遗传通路和微生物群，这些因素最终启动免疫致病过程。GD 最有可能在这些遗传和环境因素随机组合的影响超过某个临界值时发生（表 1）。此外，GO、PTM，还有其相关的额外的发病危险因素（表 2）。一般，临床医生可以通过临床症状、特征迅速做出 GD 的诊断，如患者有持续数月的高代谢症状，同时合并 GO 或弥漫性甲状腺肿，即可确立 GD 的诊断。但在许多情况下，如患者仅有甲亢症状，而无 GD 的特征性体征，则需进一步通过检查确认是否是 GD。TSHR 的自身抗体、甲状腺球蛋白检测、甲状腺 B 超、甲状腺吸碘率、甲状腺 ECT 均有助于确立 GD 的诊断。如果患者的 TSHR 自身抗体测试为阴性，妊娠期 GD 的诊断是极其困难的。妊娠本身可能引起心悸和出汗，且雌激素分泌增加可导致血清总甲状腺素水平升高，此外，由于人绒毛膜促性腺激素对甲状腺的影响，许多妇女在怀孕早期 TSH 偏低，这些情况增加了诊断难度。随着妊娠的进展，免疫耐受的增强通常会导致该病变得不活跃，使得极少有患者需要治疗，但高水平的 TSHR 自身抗体，在确立诊断中是有用的。美国甲状腺素协会以及欧洲甲状腺协会指南均提出治疗包括缓解症状以及明确的「治愈」两个方面。硫代酰胺是一类抑制甲状腺激素合成的抗甲状腺药物，可用于急性和慢性降低甲状腺激素水平，也用于诱导 GD 缓解。由于甲巯咪唑作用时间较长（9 h，丙基硫氧嘧啶为 1 ~ 2 h），且不良事件发生率较低，大多数患者首选甲巯咪唑（或卡比马唑）治疗。但丙基硫氧嘧啶在妊娠前三个月是首选。有些 GD 患者表现为甲亢与甲减之间的反复波动，称为 Graves 交替，其原因可能为 TSHR 封闭性抗体在体内水平反复波动。这种情况对临床治疗提出了很大挑战。封闭-替代治疗，即同时使用抗甲状腺药物及左旋甲状腺素钠片，可能有助于此类患者的治疗。对于儿童 GD 患者，也是首选甲巯咪唑治疗。如果疾病持续，可以在青春期后改为放射性碘或手术治疗；如果合并抗甲状腺药物治疗禁忌症，也可更早期推荐甲状腺破坏性治疗。● 抗甲状腺药物最常见的副作用是皮疹（通常是短暂的，对苯海拉明有反应）。这类药物有导致肝毒性、胰腺炎和粒细胞减少的风险，对于外周血中性粒细胞绝对计数 < 1000 /uL 或肝转氨酶升高（超过正常值上限的 5 倍）的患者禁用。● 在使用这些药物之前，需要进行全血细胞计数和肝功能检测，因为甲亢本身就可能会导致全血细胞计数和肝酶的异常。此外，服用抗甲状腺药物的患者如果出现发烧或咽痛，应及时复查血常规。目前抗甲状腺药物治疗疗程通常推荐至少 12 个月，研究表明，更长的疗程有更大的缓解率（定义为 > 1 年无活动性疾病）。● 在治疗前，预测缓解率低的因素包括甲状腺肿大程度、GO、PTM、高甲状腺球蛋白水平和高 TSHR 自身抗体滴度。● 在治疗期间，反应不佳的预测因素包括持续低的 TSH 水平和持续高的 TSHR 自身抗体水平（TSHR 自身抗体升高的持续时间因人而异）。虽然理想的治疗时间是 > 1 年，但若TSHR 自身抗体高水平持续时间超过这一时期是低缓解率的最有用的预测指标。在许多国家，放射性碘通常被认为是最佳的治疗选择，特别是对于甲状腺肿较轻（< 50 g）的患者，以及抗甲状腺药物难以治疗或禁忌治疗的患者。如果甲状腺功能亢进症状较轻且无心脏病史，可在确诊后立即给予治疗，无需抗甲状腺药物预处理。然而在许多患者中，建议先达到甲状腺功能正常状态（即甲状腺激素水平正常），以避免放射性甲状腺炎。放射碘口服后快速浓聚于甲状腺中，造成广泛的甲状腺组织破坏， 6 ~ 18 周内甲状腺激素水平开始降低，一旦发生甲减，应开始启动甲状腺激素替代治疗。当给予适当的放射剂量后，不超过 15% 的患者需要再次放射性碘治疗。妊娠、哺乳期是放射性碘治疗禁忌证，GO 患者不建议使用放射性碘，因为有使病情恶化的内在风险；也不鼓励对吸烟者进行放射性碘治疗，因为吸烟者比非吸烟者更容易患 GO。有研究显示，接受放射性碘的患者患癌症的长期风险增加，但这种风险由于在 GD 患者中使用的剂量很小或可以忽略不计。甲状腺切除术（部分或全部）仍然是大的甲状腺（> 80 g）和中度至重度 GO 患者的首选治疗。对于不适合使用抗甲状腺药物治疗的患者、计划在 6 个月内怀孕的妇女、甲状腺恶性肿瘤被证实或怀疑、有大的甲状腺结节（> 4 cm）存在、以及罕见的共存甲状旁腺功能亢进的患者，也可考虑手术治疗。● 在怀孕的前三个月避免甲状腺切除术，因为麻醉会导致畸胎和流产增加，而在妊娠晚期，由于早产的风险增加，也应避免行甲状腺切除术。在理想状态下，术前应使用抗甲状腺药物及 β 受体阻滞剂治疗以达到甲功正常状态及心率控制的目的。对甲状旁腺术中损伤高风险的患者，术前应予维生素 D 和钙剂以预防术后发生低钙血症。在极少见情况下，由于需要紧急手术或口服抗甲状腺药物有禁忌证，术前无法达到甲功正常状态，此时可在术前 7 天联合使用碘化钾、β 受体阻滞剂、糖皮质激素、消胆胺以降低血液甲状腺激素水平进行术前准备。用于需要立即缓解症状的中重度甲状腺功能亢进症患者，需同时使用其他药物治疗以降低循环甲状腺激素水平。目前，选择性 β 受体阻滞剂如阿替洛尔和美托洛尔（缓释制剂）是首选。普萘洛尔通常是需要住院治疗的严重甲状腺功能亢进症患者首选的 β 受体阻滞剂，有报道称其可以降低甲状腺素（T4）脱碘为三碘甲状腺素（T3）的比率。一旦甲功好转，甲亢症状缓解，β 受体阻滞剂可逐步停用。甲状腺专科医生和眼科医生之间的密切合作是成功管理 GO 的基础。甲状腺功能正常是成功治疗的必要条件，活动进展的 GO 应避免放射性碘治疗。由于吸烟对疾病进展和治疗有不良影响，应强烈建议所有患者戒烟。对于轻度 GO 的患者，可以采取等待和观察的策略。硒具有抗炎作用，可建议患者补充硒以防止病情恶化。根据病情进展（持续发红和流泪），患者可以接受静脉糖皮质激素治疗（在治疗 1 周后疗效明显），也可以口服类固醇，但起效较慢，副作用较大。对于活动性中重度 GO 患者，一些随机临床试验（RCTs）建议静脉注射糖皮质激素作为一线治疗。GO 的活动性和严重状态应该在静脉糖皮质激素治疗 6 周时重新仔细评估。倘若 6 周后患者病情仍然有恶化趋势，那么该患者持续治疗获益的可能性较小，大约只有 1/3 的无反应患者通过继续治疗得到了改善，在 6 周时应补充二线治疗或替代二线治疗。严重 GO 患者需紧急行眼眶减压术，特别是视盘水肿、明显炎症、功能明显丧失的患者。RCT 研究增加了治疗 GO 的二线疗法的选择，例如替妥木单抗、霉酚酸酯与静脉注射糖皮质激素联合使用、硫唑嘌呤与口服类固醇联合使用、利妥昔单抗、妥珠单抗。其中替妥木单抗是 GO 治疗极有前景的药物，其为针对 IGF1R 的单克隆抗体。随机对照研究发现，替妥木单抗明显改善 GO 的活动性，以及突眼度（治疗组 –2.82 mm v.s. 安慰剂组 –0.54 mm）及复视（治疗组 68% 患者 v.s. 安慰剂组 29% 患者复视评分降低一个等级）。对于眼球运动障碍的患者，可以进行球后放射治疗，这可能有助于抑制活化淋巴细胞分泌促炎细胞因子和成纤维细胞活化的后续后果。目前对于 PTM 最常见的方法仍然是在塑料膜包裹下使用强效皮质类固醇药膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病变处注射皮质类固醇，但临床治疗效果仍不理想，还有待更多的研究探索。图 2：胫前粘液水肿表现为三个阶段 （左右滑动查看） 从早期伴有炎症的小结节形成（a）到典型的边缘清晰的坚固的非凹陷性斑块（b），极少数病例进展为几乎恶性的纤维激增伴肉眼畸形（c）。
理想状态下，对拟怀孕但患有 GD 的妇女，治疗应该在怀孕前开始。2017 年美国甲状腺协会妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南建议怀孕前，在治疗干预不变的情况下，至少间隔 1 个月进行 2 次甲状腺功能检查，检查结果为甲状腺功能正常才能考虑怀孕。因此，如果甲功不正常，应建议妇女推迟怀孕，直到达到甲状腺功能正常状态。使用口服抗甲状腺药物的妇女孕前应将剂量调整到最低有效量。在怀孕早期，轻度甲状腺功能亢进通常不需要治疗。ATD 仍然是治疗中重度 GD 的孕妇的选择；放射碘在妊娠期是禁止的；手术通常在对 ATD 有严重反应或耐药的情况下考虑，且只推荐在妊娠中期进行。治疗目标是达到产妇正常的游离甲状腺素水平，在正常或略高于上限。不应试图达到一个正常的 TSH 水平，因为可能导致过度治疗。最佳的治疗方法是在女性有意怀孕时改用丙硫氧嘧啶，且在妊娠的前三个月保持不变。对于在孕中期是否转换为甲巯咪唑的问题，目前数据没有明确结论。尽管距离初次描述 GD 患者的自身免疫现象已超过 60 年，但 GD 的发病机制仍有待于进一步阐明，遗传与环境因素导致发病的假说仍需要进一步研究。未来，在遗传技术取得重大进展之前，研究环境因素的作用可能更具指导意义。GD 患者的治疗多年来没有实质性的变化，许多新的治疗方法目前正在临床试验中，希望可以完善目前已有的治疗方法的不足。实际上，针对甲状腺和甲状腺外 GD 的新型和疾病特异性治疗主要针对自身抗原和 / 或在免疫反应中起重要作用的分子。在针对病因治疗方面，最有可能的药物为封闭 TSHR 或 TRAb 刺激效应的单克隆抗体或小分子。原文：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.
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