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*仅供医学专业人士阅读参考 7年了！它终于来啦！
2021年6月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了司美格鲁肽（Semaglutid）注射液（2.4mg/周）用于慢性体重管理[1]作为减少热量的饮食和增加运动减肥的补充，这一药物适用于肥胖成年人（BMI≥30kg/m2）或至少伴有1种并发症（高血压、2 型糖尿病或高胆固醇血症）的超重成人（BMI≥27kg/m2）。 图 1 FDA批准了司美格鲁肽用于慢性体重管理 一、中国肥胖：遏制流行亟需更多药物 肥胖作为一种慢性非传染病可以导致胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪等一系列的并发症，缩短人们的预期寿命。全世界都在为肥胖的大流行头痛不已，中国人也不例外[2-4]。在过去的40年间，中国的超重和肥胖患病率不断攀升，6岁以下儿童的超重和肥胖率分别为6.8%和3.6%，6-17岁儿童青少年的超重和肥胖率进一步上升到了11.1%和7.9%，在成年人中的超重率更是超过1/3，达到了34.3%，肥胖率也高达16.4%[2]。 肥胖的大流行让我们不得不回答治疗和管理的问题[3]。改变生活方式是减肥最重要的干预手段，但饮食+运动实在是太难以坚持，不知有多少人在稍有成效之后一不小心就败下阵来，重新找回自己最初的模样。同时，人们对于减肥手术的接受度比较低，为了减肥来上一刀并不会是所有人的第一选择。药物成为了生活方式和手术之间的过渡选项，可惜目前中国批准的减肥药物很少。 日前，FDA批准了司美格鲁肽用于慢性体重管理。这一药物是自 2014 年以来首个获批用于慢性肥胖或超重成人体重管理的药物。这一批准主要是基于司美格鲁肽对肥胖患者的治疗效果（STEP）系列研究作出，其减肥效果被认为几乎可以与减肥手术相媲美。 二、步步为营：五千个人一起努力减肥 STEP系列的研究可谓是名副其实，一步一个脚印，带着近5000名参与者集体减肥。这一系列的研究包括五个步骤，STEP 1（体重管理）、STEP 2（2型糖尿病患者体重管理）、STEP 3（体重管理+强化行为干预）、STEP 4（维持体重管理）和STEP 5（长期体重管理）[5]。目前STEP 1-4的结果已经全部公布，四篇文章风风光光地发表在NEJM、Lancet、JAMA三本医学顶级期刊上[6-9]。接下来，就让我们一起沿着这条路看看这减肥药有多神奇！ STEP 1研究（NCT03548935）由美国西北大学范伯格医学院领衔开展，主要确认了肥胖成年人是否可以通过生活方式干预辅助每周一次2.4mg的司美格鲁肽实现体重减轻。这项研究纳入了1961名BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相关疾病的参与者，但排除了糖尿病患者，1306人接受每周一次2.4mg司美格鲁肽治疗，655人接受安慰剂治疗，同时辅以生活方式干预。 结果显示，68周时司美格鲁肽组的平均体重变化为-14.9％，而安慰剂为-2.4％，两组之间的差异为-12.4%；司美格鲁肽组的平均体重变化为-15.3kg，而安慰剂组为-2.6kg，两组之间的差异为-12.7kg，司美格鲁肽的减肥效果拔群。司美格鲁肽组减重超过5%、超过10%、超过15%的比例也更高。 STEP 1研究表明，每周一次2.4mg司美格鲁肽+生活方式干预可以让超重肥胖患者获得持续、有临床意义的体重减轻。然而，由于研究中排除了患有2型糖尿病的患者，所以这一干预对超重肥胖的2型糖尿病患者的效果还不清楚。不怕，我们这就来问问STEP 2研究怎么说！ STEP 2研究（NCT03552757）由美国德克萨斯大学西南医学中心领衔开展，主要关注每周一次2.4mg的司美格鲁肽、1.0mg的司美格鲁肽和安慰剂用于超重或肥胖成人体重和2型糖尿病管理的有效性和安全性。这项研究纳入了1210名BMI≥27kg/m2且患有2型糖尿病，HbA1c水平在7%-10%之间的患者，其中404人接受司美格鲁肽2.4mg治疗，403人接受司美格鲁肽1.0mg治疗，403人接受安慰剂治疗。每周皮下注射两次1.0mg司美格鲁肽已被批准用于治疗2型糖尿病。所有参与者同时接受了生活方式干预。 结果显示，司美格鲁肽2.4mg组患者体重减轻了9.6％，而安慰剂组减轻了3.4％，司美格鲁肽2.4mg组减肥效果更明显（-6.2%；P<0.0001）。司美格鲁肽2.4mg组在研究结束时体重减轻至少5%的患者比例明显高于安慰剂组（68.8％ vs 28.5％；OR 4.88；P<0.0001）。司美格鲁肽2.4mg组（87.6%）和司美格鲁肽1.0mg组（81.8%）的不良反应发生率比安慰剂组（76.9%）更高，主要为胃肠道不良反应。 超过90％的2型糖尿病患者超重或肥胖，而超过20％的肥胖患者也同时患有2型糖尿病。一些用于治疗2型糖尿病的药物与体重增加相关，加剧了这种糖尿病+肥胖的情况。而STEP 2研究表明，司美格鲁肽2.4mg对于超重肥胖的2型糖尿病患者一样好用，不但不会增加体重，反而还能减肥！不过，光有司美格鲁肽可还不够，强化生活方式干预也是减肥的一把好手，两者强强联合会擦出什么火花？让我们接着看看STEP 3研究！ STEP 3研究（NCT03611582）由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院领衔开展，主要比较了每周一次2.4mg的司美格鲁肽或安慰剂作为超重或肥胖成年人初始低热量饮食强化行为疗法辅助手段的效果。这项研究纳入了纳入了611名没有糖尿病的超重或肥胖成年人，参与者的BMI≥27kg/m2合并肥胖相关疾病同时合并有1种合并症，其中407人接受了每周一次2.4mg司美格鲁肽治疗，而204人接受了安慰剂治疗。 结果显示，司美格鲁肽组平均体重与一开始相比降低了16.0％，而安慰剂组的降幅为5.7％，两组之间的差异达到-10.3%（P<0.001）。司美格鲁肽组体重降幅超过5%的比例更高（86.6％ vs 47.6％；P<0.001），降幅超过10%和15%的比例也更高（75.3％ vs 27.0％，P<0.001；55.8％ vs 13.2％，P<0.001）。不过，司美格鲁肽组的胃肠道不良反应更多（82.8％ vs 63.2％），3.4％的司美格鲁肽组患者终止了研究。实际上，共有567名患者完成了研究，研究结束时有505人还在接受治疗。
STEP 3研究表明，司美格鲁肽可以作为强化行为疗法和低热量饮食减肥的辅助手段，让参与者的体重减轻效果更加明显，强强联手效果惊人！不过，还是需要进一步的研究来评估这一效果能否维持。这就需要看看STEP 4研究的结果了！
STEP 4研究（NCT03548987）由美国华盛顿体重管理中心领衔开展，主要比较了超重或肥胖的成年人在接受生活方式干预的情况下，接受20周每周一次2.4mg的司美格鲁肽后，持续使用司美格鲁肽或改用安慰剂对于体重的影响。这项研究纳入了902名BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相关疾病的参与者，但排除了糖尿病患者。参与者在前20周内试图达到每周一次2.4mg的司美格鲁肽耐受剂量，随后在803名达到2.4mg剂量的参与者中，535人继续接受了司美格鲁肽治疗，268人则改用安慰剂。所有参与者均接受了生活方式干预。
结果显示，在前20周成功达到每周一次2.4mg的司美格鲁肽耐受剂量的参与者体重平均减轻了10.6%。在20周之后继续接受司美格鲁肽治疗的参与者中，参与者的体重下降了7.9%，而被偷偷换成安慰剂的参与者体重则反弹了6.9%，两组之间的差异达到了-14.8%（P<0.001）。同时，司美格鲁肽组参与者的腰更细了（-9.7cm；P<0.001），收缩压更低了（-3.9mmHg；P<0.001），身体功能评分也更高了（2.5；P<0.001）。司美格鲁肽组参与者的胃肠道不良事件的发生率较高（49.1% vs 26.1%），但因为不良事件停止用药的比例相近（2.4% vs 2.2%）。
STEP 4研究不但表明接受司美格鲁肽治疗可以减肥，还通过偷天换日的手法，进一步证明参与者要是没了司美格鲁肽体重就会反弹。这种“阴险狡诈”的研究设计，让人们更加确信司美格鲁肽具有维持体重持续下降的能力。 三、令人期待：第五步也不是研究终点 研究走到现在，STEP 5 研究（NCT03693430）的结果尚未公布。STEP 5研究104周的设计总时长比前面四项68周的计划长出了快一整年。在长达104周的研究过程中，参与者的长期减肥效果和安全性将会得到检验。FDA药物评估和研究中心糖尿病、脂质疾病和肥胖部主任John Sharretts博士指出，这一药物批准为肥胖或超重的成年人提供了一种有益的新治疗选择，可以被纳入体重管理计划[1]，除了用于慢性体重管理之外，2017年司美格鲁肽也被FDA批准用于治疗2型糖尿病。
目前中国国家药品监督管理局（NMPA）也已经批准了司美格鲁肽0.5mg/1.0mg注射液在中国的上市申请，适用于治疗2型糖尿病[10]。不过，但司美格鲁肽2.4mg注射液何时能在中国获批上市用于体重管理仍具有不确定性[3]。不过，STEP 5研究还不是这一系列研究的终点，而下一步的重点是司美格鲁肽对中国人有没有用！ 实际上，STEP 6研究（NCT03811574）就关注了司美格鲁肽在超重或肥胖东亚成年人中的有效性和安全性，STEP 7研究（NCT04251156）更是计划专门在中国人中探索司美格鲁肽的有效性和安全性，接下来的STEP 8研究（NCT04074161）甚至想把司美格鲁肽剂量进一步提升到每周一次3.0mg。
图 16 STEP 5研究已经完成，但它远非终点 司美格鲁肽在不同人群中的效果也得到了关注，比如STEP TEENS研究（NCT04102189）将评估这一药物在青少年中的应用，STEP-HfpEF研究（NCT04788511）关注司美格鲁肽在心力衰竭的肥胖患者中的效果，而STEP-HfpEF-DM研究（NCT04916470）进一步把人群细分到了心力衰竭、肥胖的2型糖尿病患者。 除此之外，司美格鲁肽对超重或肥胖患者心血管结局的影响的研究（SELECT；NCT03574597）也在进行之中，旨在探索司美格鲁肽对既往患有心血管疾病的肥胖或超重患者心血管事件风险的影响。 这么多研究正在赶来的路上，看来我们的“追番”之路还将继续！ [1] FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014. June 04, 2021. Accessed via https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014 on 2021-06-09. [2] Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jun;9(6):373-392. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00045-0. PMID: 34022156. [3] Zeng Q, Li N, Pan XF, Chen L, Pan A. Clinical management and treatment of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jun;9(6):393-405. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00047-4. PMID: 34022157. [4] Wang Y, Zhao L, Gao L, Pan A, Xue H. Health policy and public health implications of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jun 4:S2213-8587(21)00118-2. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00118-2. Epub ahead of print. PMID: 34097869. [5] Kushner RF, Calanna S, Davies M, Dicker D, Garvey WT, Goldman B, Lingvay I, Thomsen M, Wadden TA, Wharton S, Wilding JPH, Rubino D. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794. PMID: 32441473; PMCID: PMC7318657. [6] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10. PMID: 33567185. [7] Davies M, Færch L, Jeppesen OK, Pakseresht A, Pedersen SD, Perreault L, Rosenstock J, Shimomura I, Viljoen A, Wadden TA, Lingvay I; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33667417. [8] Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, Davies M, Frias JP, Koroleva A, Lingvay I, O'Neil PM, Rubino DM, Skovgaard D, Wallenstein SOR, Garvey WT; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831. PMID: 33625476; PMCID: PMC7905697. [9] Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, Lingvay I, Mosenzon O, Rosenstock J, Rubio MA, Rudofsky G, Tadayon S, Wadden TA, Dicker D; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425. doi: 10.1001/jama.2021.3224. PMID: 33755728; PMCID: PMC7988425. [10] 一周强控糖、全程“心”获益，司美格鲁肽注射液诺和泰®在中国获批. Accessed via https://www./media/media-news-archive/news_2021_04_29.html on 2021-06-09.
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