III期临床出炉，成功减重18.3kg！最新研究：“减肥神药”司美格鲁肽竟还有抗癌、降痴呆作用

上回说到，最近爆火的“减肥神药”司美格鲁肽（Semaglutide）传来好消息：口服版III期临床数据显示，司美格鲁肽能够高效减糖减重，甚至无需注射（详情可见：高效减重15kg？“减肥神药”口服版III期临床试验成功！背后是.......）。

但值得注意的是，在3月的IIIb期PIONEER PLUS研究中纳入的参与者为2型糖尿病成人患者，且研究中提到的“成功减重8kg”为附带效果。

但在5月22日，NOVO NORDISK官网上最新公布的OASIS 1研究IIIa期试验结果则给超重或肥胖患者来了一剂“强心针”——在68周的治疗后，口服50mg司美格鲁肽组的患者体重显著下降了17.4%，约18.3kg！

NOVO NORDISK官网

OASIS 1是全球OASIS计划中的一项IIIa期临床试验，为期68周，以评估司美格鲁肽的疗效及安全性。研究共纳入667名超重/肥胖且患有一种或多种合并症的成年患者，给予其每日一次口服司美格鲁肽50mg来进行体重管理。

在基线时，参与者的平均体重为105.4kg。经过68周的治疗后，治疗组（每日口服司美格鲁肽50mg+生活方式干预）的体重显著降低了17.4%，远超对照组（口服安慰剂+生活方式干预）的1.8%。

此外，接受口服50mg司美格鲁肽治疗的参与者中，89.2%在68周干预后体重减轻了≥5%，而该比例在对照组中仅为25.8%。

从安全性角度来看，口服50mg司美格鲁肽具有良好的安全性和耐受性——最常见的不良事件为胃肠道不适，但绝大多数为轻至中度的，且随着时间的推移而不断减少。

“我们非常兴奋地观察到口服版司美格鲁肽表现出的良好减重效果，今后肥胖症患者可以根据自己的需要去选择每天服用片剂或每周注射2.4mg。”NOVO NORDISK的执行副总裁Martin Holst Lange介绍道。

NOVO NORDISK公司预计在今年向美国和欧盟申请监管批准。

司美格鲁肽，

何许减肥利器也？

事实上，司美格鲁肽最早是作为“一周打一次”降糖药而为人熟知。

司美格鲁肽是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可以有效抑制胰高血糖素的释放，从而达到降低血糖的作用，于2021年4月在中国上市。因其体内半衰期在1周左右，实现每周给药一次，迅速取代了上一代降糖药。

那么，“减肥神药”又是怎样的原理呢？

正如PIONEER PLUS研究IIIb期数据显示的那样，司美格鲁肽控制体重的作用算是“顺带”，因其能够模拟胰高血糖素的作用，增加了人体对胰岛素的敏感性。在此基础上，饭后的饱腹感提升了，胃排空的速率减慢了，自然能够减少饥饿感、热量摄入以及体重。

早在2021年3月，医学顶刊之一《NEJM》发布的全球性重磅临床试验显示：仅需每周给药一次2.4mg，司美格鲁肽使得肥胖参与者的体重狠狠地下降了15.3kg！在整个试验期间，有将近七成的参与者体重减轻了10%以上，而降低15%以上的人数超一半。

DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

研究者从全球16个国家开展了随机、双盲、安慰剂对照试验，最终纳入了1961名BMI≥30（或BMI≥27但合并有≥1种体重相关疾病，比如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的成年人，但所有参与者均没有糖尿病。

按照2:1的比例，参与者被随机分配到试验组或安慰剂组。其中，试验组接受司美格鲁肽治疗，每周皮下注射一次，每次剂量为2.4mg，为期68周；而对照组则接受安慰剂。此外，全员都会接受生活方式干预。

结果显示，司美格鲁肽起效快且效果好。在使用司美格鲁肽的第4周左右，就能观察到参与者的体重下降；而到第60周时，体重会降至最低点。

在整个持续68周的试验期间，司美格鲁肽组的体重平均减少了14.9%，明显差别于安慰剂组的2.4%。具体来说，从基线到第68周，司美格鲁肽组的平均体重减少了15.23kg，显著高于安慰剂组的2.6kg。

相比于基线体重，接受司美格鲁肽治疗的参与者中有86.4%的体重减少了超5%，69.1%的体重减少超10%，更有50.5%的“狠人”体重减少了超15%！

试验组与对照组的体重变化情况

除了体重以外，司美格鲁肽组参与者的总脂肪量以及内脏脂肪均显著减少，腰围、BMI、血压、血糖等指标也出现喜人的变化！

可见，司美格鲁肽的减重效果还是相当不错的，尤其是对于肥胖群体。毕竟谁不想“无痛且高效”地减肥呢？

除减肥外还能抗癌、防老年痴呆，

或是下一个“二甲双胍”？

提到“神药”，第一个想到的莫过于二甲双胍——作为“降糖老药”，却频频因其他治疗效果出圈。而随着研究的不断深入，这个糖尿病领域的“后起之秀”司美格鲁肽，也在越来越多的疾病领域开花结果。

近日，来自爱尔兰国立梅努斯大学的研究团队揭示了司美格鲁肽的一大新功效——恢复体内自然杀伤细胞（NK细胞）的功能，从而降低癌症风险。该研究发表在Obesity上。

https:///10.1002/oby.23772

肥胖患者的NK细胞往往会出现功能上的缺陷，导致其产生细胞因子和杀死靶细胞的能力下降。而外周NK细胞活性的变化，又会反过来诱发肥胖患者的多病症，比如患癌风险的增加。

于是，研究者将目光投向了以司美格鲁肽为代表的GLP-1类似物，探究该药物治疗能否恢复肥胖患者体内NK细胞的功能。

与之前的研究一致，接受GLP-1治疗的肥胖患者（每周一次注射0.25mg司美格鲁肽）的BMI显著下降，血糖控制有所改善。

研究者观察发现，治疗组患者体内NK细胞的细胞毒性作用以及干扰素-γ/颗粒酶B的产生均明显增加。

GLP-1疗法增加了肥胖患者中的NK细胞效应子功能

事实上，NK细胞因子的产生依赖于内在细胞代谢。于是，研究者进一步对比了GLP-1治疗前后肥胖患者体内NK细胞中的SLC7A5-mTOR-糖酵解轴。其中，CD98-mTOR-糖酵解代谢轴明显增强，表明在接受GLP-1治疗后肥胖患者的NK细胞代谢有所改善，抗癌功能得以恢复。

综上所述，该研究数据首次证明，GLP-1治疗能直接调节肥胖患者外周血中的NK细胞，恢复细胞因子产生的能力以及细胞毒性，但修复似乎以与减重无关的方式进行。

抗癌潜力已经很牛了？司美格鲁肽竟还具有缓解阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病的作用！

此前，Alzheimer's & Dementia上刊登了相关研究，研究者从长期随访的大型数据库中收集到超12万患者数据，发现接受GLP-1受体激动剂治疗组罹患痴呆症的风险比对照组低53%。

doi: 10.1002/trc2.12268

相关的机制也在动物实验中得到了证实——给予GLP-1受体激动剂能够改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白并防止tau蛋白累积。

当然，司美格鲁肽的“上限”应该不止于此，也期待未来有更多的研究去揭开它的神秘面纱。

参考文献：

[1]https://www./news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110

[2]Khoo TK, Lin J. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;385(1):e4. doi:10.1056/NEJMc2106918

[3]De Barra C, Khalil M, Mat A, O'Donnell C, Shaamile F, Brennan K, O'Shea D, Hogan AE. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function. Obesity (Silver Spring). 2023 May 9. doi: 10.1002/oby.23772. Epub ahead of print. PMID: 37157931.

[4]Nørgaard CH, Friedrich S, Hansen CT, Gerds T, Ballard C, Møller DV, Knudsen LB, Kvist K, Zinman B, Holm E, Torp-Pedersen C, Mørch LS. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Feb 23;8(1):e12268. doi: 10.1002/trc2.12268. PMID: 35229024; PMCID: PMC8864443.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

来源 | 梅斯医学