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近日，Nature Cancer 发表的一篇论文显示，科学家们可能找到了一种治疗卵巢癌的新方法。 该论文的共同作者 Alan D’Andrea 表示，过去几年里，他们在评估 PARP 抑制剂的抗性机制时，意外地发现新生霉素（novobiocin）能够抑制卵巢癌肿瘤细胞生长。Alan D’Andrea 是世界排名第三的癌症医院 Dana Farber 癌症研究所 Susan F. Smith 妇女癌症中心主任，就在前段时间，他获得了美国国家科学院院士称号。 图 | Alan D’Andrea （来源：OCRA） 新生霉素被发现于 1955 年，本来是用于治疗感染，随着更有效的抗感染药物的出现，新生霉素也就退出了治疗人类疾病药物市场，转而用于农场和水产养殖业。如今，D’Andrea 团队发现这种被淘汰的抗生素竟然能有效地杀死移植到小鼠体内的卵巢肿瘤，甚至能杀死那些来自对 PARP 抑制剂产生抗性的卵巢癌患者的肿瘤细胞。 PARP 抑制剂是针对 BRCA1/2 基因突变卵巢癌的靶向药物，它可以通过合成致死效应特异性地杀死 BRCA1/2 基因突变的卵巢肿瘤细胞。合成致死效应即生物体内多个基因共突变时，会造成无法被机体调控机制修复的 DNA 损伤，进而引发细胞凋亡。但是肿瘤细胞的 DNA 受到损害时，它们有多达 6 种不同的方式来重新组合和自我修复。 图 | PARP 抑制剂作用机制（来源：tebu-bio） “如果一种肿瘤细胞失去了一种修复途径，那么它就会依赖其他修复途径，这使它对任何针对其他修复途径的药物都非常敏感”，D’Andrea 介绍道，“等到肿瘤细胞适应另一种修复途径，就对 PARP 抑制剂产生抗性，因此即使有了 PARP 抑制剂疗法，卵巢癌依旧会卷土重来。我们需要新的药物来克服肿瘤细胞的抗药性，迫使肿瘤细胞进入第二种甚至第三种修复途径，使癌细胞更难存活。 在 D’Andrea 博士的带领下，研究团队发现携带突变 BRCA1/2 基因的肿瘤细胞，其生长和存活极度依赖于一种被称作 POLθ 的 DNA 聚合酶。而新生霉素能够抑制 POLθ 的活性，达到消灭肿瘤细胞的目的。 进一步研究发现，携带突变 BRCA1/2 基因的肿瘤细胞在获得 PARP 抑制剂的耐药性后仍然对新生霉素敏感。 这些初步结果发表在 Nature Cancer 上。目前，Dana Farber 癌症研究所的同事们正在推进新生霉素治疗卵巢癌的 Ⅰ 期临床试验，预计今年秋天开始招募病人。 耶鲁大学医学院的肿瘤学家和早期药物开发项目的临床主任 Joseph Paul Eder 表示，这是一项细致、重要的工作，展示了这种药物的工作机制，以及让它重返市场的理由。他虽然没有参与这项研究，但对即将进行的试验充满热情，并希望在耶鲁大学设立一个试验点来治疗病人。 图 | Joseph Paul Eder（来源：Yale School of Medicine） Eder 积极的态度源于 30 年前留下的遗憾。 在上世纪 90 年代，Eder 已经发现新生霉素可以缩小小鼠的肿瘤，并组织过关于新生霉素抗癌潜力的临床试验。结果发现，这种抗生素可以缩小极少数患者的肿瘤，这些病人中大多数是患有转移性乳腺癌的妇女。但当时 Eder 和该领域的其他人找不到原因，且临床试验中大多数患者对新生霉素治疗没有反应，因此，大家放弃了此项研究。 如今 “老药新用”，D’Andrea 团队离成功更近一步。 D'Andrea 表示，新的临床试验将重点招募 BRCA 基因缺陷或相关 DNA 修复基因存在缺陷的卵巢癌患者，Dana Farber 癌症研究所已经申请了新的专利，以使用新生霉素治疗 BRCA 相关的癌症。 |
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