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据2021 年欧洲肺癌大会期间提交的 3 期 CheckMate 9LA 试验的分析结果，无论组织或血液中的肿瘤突变负荷 (TMB) 状态如何，在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，一线方案纳武单抗 (Opdivo)+易普利姆玛 (Yervoy) 联合 2 个周期的化疗与单独化疗相比，都观察到了总生存期 (OS) 改善的益处。在随机人群中，三联疗法的中位 OS 为 15.6 个月，而化疗单药疗法为 10.9 个月；1 年生存率分别为 63% 和 47%。在组织 TMB 可评估人群中，三联疗法的中位 OS 为 15.6 个月，而单独化疗为 11.9 个月，1年生存率分别为61%和50%。在血液 TMB 可评估人群中，三联疗法的中位 OS 为 15.3 个月，而单独化疗为 10.9 个月；1 年生存率分别为 62% 和 48%。CheckMate 9LA 纳入了 IV 期或复发性 NSCLC 患者，这些患者没有敏感的EGFR突变或ALK改变，既往未接受过全身治疗，并且 ECOG为 0 或 1。患者按 1:1 随机分配至 360 mg 纳武单抗每 3 周，加 1 mg/kg 易普利姆玛，每 6 周，加两个铂类化疗，每3周一次（n = 361）或四个周期的铂类化疗，每3周一次 ，可选培美曲塞维持治疗。OS 作为主要终点；次要终点包括无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、PD-L1 表达的疗效以及组织 TMB 和血液 TMB 的疗效。根据 CheckMate 9LA 的主要研究结果，nivolumab 和 ipilimumab 联合化疗与单独化疗作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗相比，还显著改善了 PFS 和 ORR。2020 年 5 月 26 日，FDA根据 CheckMate 9LA 的数据，批准纳武单抗加伊匹单抗和 2 个周期的铂类双药化疗用于一线治疗无EGFR或ALK基因组突变的转移性或复发性 NSCLC 患者。由于在主要分析中，无论 PD-L1 表达如何，与化疗相比，该组合已显示出临床益处，因此研究人员评估了 TMB 作为对该方案反应的潜在生物标志物的效用。使用 FoundationOne CDx 测定法从基线肿瘤样本评估组织 TMB。对于血液 TMB，在基线收集的血浆样本用于分离循环无细胞肿瘤 DNA，然后使用 GuardantOMNI 平台进行分析。基线特征在随机人群、TMB 可评估和不可评估亚组以及高和低组织和血液 TMB 亚组之间总体平衡。此外，在 TMB 亚组的治疗组中也观察到类似的基线特征。其他结果表明，较高的组织 TMB 和血液 TMB 似乎与更大的 ORR 和 PFS 益处相关。关于反应率，每兆碱基至少有 10 个突变的组织 TMB 组的 ORR 在三联组中为 46%，而在单独化疗组中为 28%。在每兆碱基少于 10 个突变的组中，ORR 分别为 33% 和 27%。在每兆碱基至少有 16 个突变的血液 TMB 组中，三联组的 ORR 为 49%，而单独化疗组的 ORR 为 27%。在每兆碱基少于 16 个突变的组中，ORR 分别为 33% 和 28%。值得注意的是，在每兆碱基至少有 20 个突变的血液 TMB 组中，三联组的 ORR 为 55%，而单独化疗组的 ORR 为 31%。在每兆碱基少于 20 个突变的组中，ORR 分别为 33% 和 27%。此外，每兆碱基至少有 10 个突变的组织 TMB 组中，三联组患者的中位 PFS 为 8.9 个月，而单独化疗为 4.7 个月。1 年 PFS 率分别为 45% 和 13%。在每兆碱基少于 10 个突变的患者中，三联疗法的中位 PFS 为 5.6 个月，而单独化疗为 5.0 个月。1 年 PFS 率分别为 25% 和 19%。在组织 TMB 至少为每兆碱基 10 个突变的患者中，三联组的中位 OS 为 15.0 个月，而单独化疗组的中位 OS 为 10.8 个月。1 年 OS 率分别为 63% 和 46%。在每兆碱基少于 10 个突变的患者中，三联组的中位 OS 为 16.8 个月，而单独化疗组的中位 OS 为 12.4 个月。1 年 OS 率分别为 58% 和 52%。当组织 TMB 和血液 TMB 被评估为连续变量时，范围分别从每兆碱基至少 5 个突变到每兆碱基至少 20 个突变和每兆碱基至少 5 个突变到每兆碱基至少 30 个突变，OS 支持三联方案所有类别。此外，无论组织或血液 TMB 水平如何，在 PD-L1 表达亚组中都观察到了类似的 OS 益处。这些结果支持使用纳武单抗加伊匹单抗加 2 个周期的化疗作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗，无论 PD-L1 表达、TMB 状态或它们的组合如何。
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