  本期为《肿瘤免疫治疗的故事》的连载之十一。 系《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回《肿瘤免疫治疗的四支部队》的第一期——《肿瘤疫苗部队征途漫漫》的第一部分《上市疫苗，出师未捷身先死》。 只讲故事，不谈治疗，这是本文知识性、趣味性所在。 本期关键词：癌症，肿瘤免疫治疗，治疗性肿瘤疫苗，普罗文奇。       到目前为止，全球已经开展了几千个肿瘤疫苗的临床试验，总的结果是令人失望的，仅有个别病人因此获益。一个糟糕的事情是绝大部分的阴性结果都没有被报告。  至今，年美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）仅在2010年4月29日批准了一个治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（商品名：Provenge，中文名：普罗文奇）上市。该疫苗由美国生物医药公司丹德里昂（Dendreon）公司原研，用于治疗晚期前列腺癌。  丹德里昂公司成立于1992年，总部位于美国西雅图，创始人是来自斯坦福大学医学院的免疫学家埃德加·恩格曼（Edgar Engleman）。 随后，他与塞缪尔·斯特罗伯（Samuel Strober）在加州成立名为激活细胞疗法（Activated Cell Therapy）公司。 没过多久，公司又更名为：Dendreon（丹德里昂）。  美国生物医药公司丹德里昂(dendreon)公司 “Dendreon”词根来自于希腊语“dendritic”（像树枝一样），在医学上对应的名词是“树突细胞”(dendritic cell，简称DC）。而公司在研的项目正是基于改造树突细胞用以治疗癌症的sipuleucel-T。 sipuleucel-T不是预防性疫苗，而是能够利用人类自身的免疫细胞，即树突细胞杀死肿瘤细胞的治疗性疫苗。 也就是说，sipuleucel-T是治疗性肿瘤疫苗大家族中的树突细胞疫苗。 本文的前几期已经说过，初始T细胞不能直接识别肿瘤抗原，必须由抗原呈递细胞（antigen presenting cell，简称APC）提取肿瘤细胞释放的肿瘤抗原，并在细胞内加工处理成肽段，再与主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，简称MHC）分子结合形成“抗原肽-MHC复合物”呈递到细胞表面，才能被初始T细胞识别。 通常主要的抗原呈递细胞就是树突细胞。 树突细胞 树突细胞 树突细胞疫苗，就是将患者体内树突细胞的前体细胞分离出来，在体外培养，并使之负载肿瘤抗原肽段，然后回输到患者体内，继而通过树突细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应。 sipuleucel-T疫苗是利用患者自身的免疫系统与癌症抗争，它由载有重组前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，简称PAP）抗原的癌症患者自身的神经元树突细胞（免疫系统抗原的递呈细胞）构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺癌细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。 在治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子——粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor，简称GM-CSF），树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统的T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。 该疫苗需要为每个病人单独定制。在提取病人的树突细胞后，把它们暴露于前列腺酸性磷酸酶（PAP）的癌症相关蛋白质中；然后把这些树突细胞注射回病人体内，这时暴露过的树突细胞就会引发对肿瘤细胞的免疫攻击。 从学术的角度说，该疫苗将提供了一种治疗晚期前列腺癌的新方法。 2010年4月29日开始研发的sipuleucel-T，是人类历史上第一个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗。他的上市充满曲折！ 2007年，该疫苗就已经在FDA到达了上市前审批的最后阶段，FDA顾问委员会以14票赞成、2票反对的结果得出结论：疫苗对晚期前列腺癌是安全和有效的。 消息不胫而走，丹德里昂公司的股价从2007年3月12日的每股3.65美元，飙升至4月2日的18.05美元。 但是FDA犹豫不决：他们收到了来自反对票的来信，霍华德·斯尔（Howard Scher），来自于美国著名的肿瘤研究中心——纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSCKC）。 霍华德·斯尔 相比委员会其他成员在细胞学、组织学和基因治疗方面的学术背景，霍华德·斯尔似乎显得更加专业，他指出： 1.申报的材料中缺乏足够多的支持数据； 2.统计学处理不恰当； 3.安全数据还不完善； 4.专家委员会使用与其他抗癌药审批不同的标准。 更重要的是，尽管sipuleucel-T疫苗能够延长前列腺晚期病人的寿命，但是该产品没能达到减缓肿瘤生长的试验最终设计目标。 最终，FDA做出一个存在巨大争议的决定，要求丹德里昂公司完成一项针对500名病人的更大的临床试验，这次设定病人总体存活率作为试验最终目标。 于是，公司股价进入股票过山车的第一个大回环，仅一个月的时间，每股就从18.05美元跌至6.11美元。 不仅投资者损失惨重，一些患者、家属和肿瘤活动家也在四处抗议，甚至有人到法院起诉FDA。 他们指责FDA不作为，延误新药的上市，剥夺了病人求生的欲望；同时还特别强调FDA没有严格审查评审专家的利益冲突问题。 被点名的评审专家正是提出反对意见的霍华德·斯尔霍华德·斯尔。 霍华德·斯尔 霍华德·斯尔与一家叫Novacea有潜在利益关系，而这家公司也在开发前列腺癌的药物。霍华德·斯尔有足够多的理由，让竞争对手的药物不被批准或延迟批准。 进一步调查所得到的资料显示，霍华德·斯尔在其向FDA披露的利益冲突事件登记表中，只披露了其中3项，遗漏了10项。另外，Novacea在sipuleucel-T审批同期，与先灵葆雅达成了技术合作协议，使得Novacea的股票身价翻了一倍。先灵葆雅公司是一家以科研为基础的跨国制药公司，在处方药、健康消费品和动物保健等广泛领域处于业界领先。 祸不单行，2007年7月9日，美国证监会（SEC）启动了对丹德里昂的非正式调查。SEC的调查范围包括：sipuleucel-T的临床试验、公司申请将该药上市和此后FDA对这份申请的评估等事务。 丹德里昂自露家丑：有股东指控公司在2007年初有不当披露信息和违规内线交易。 2008年10月，丹德里昂称其前列腺癌疫苗sipuleucel-T在新的临床试验中显示，与使用安慰剂组的患者相比，可降低20%的死亡风险。 2009年4月，完整的试验结果披露：该疫苗能够延长前列腺癌晚期病人四个月的存活时间。 于是，股市疯狂了。 2009年3月2日，丹德里昂每股仅2.61美元。 到2010年5月，FDA正式批准该产品上市，股价一路攀升至每股54.06美元。 一些分析师预测，该产品将毫无悬念成为重磅产品，最高年销售额将达43亿美金。 的确！sipuleucel-T不负众望，上市4个月的销售额就过亿美元。 2010年9月，丹德里昂与擅长疫苗销售的GSK公司签订合作协议，共同制造和销售，合作的截止期限是2015年12月31日。 2010年的销售额相当喜人：上市半年，产品销售总额为4.8亿美元。 正当所有人认为sipuleucel-T将创造辉煌的时候，2011年，心比天高的丹德里昂做出了一个不可思议的决定：意外撕毁了此前与GSK签订的销售协议，独自承担sipuleucel-T的生产销售工作，并赔付后者400万美金的违约金。投资者并不看好这样的举动，股价随即走低。 由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素，丹德里昂明显力不从心，销售的重任落在了2004年2月加入公司的销售负责人、公司董事Richard B.Brewer身上。这位前基因泰克销售负责人曾经操作过美罗华的上市，遗憾的是，他并没有挽救sipuleucel-T的颓势： 2011年，公司年销售额减半，仅2.14亿美元；2012和2013年的销售额分别为3.25亿美元和2.83亿美元。 此后，安斯泰来与Medivation公司生产了更加方便的竞品Xtandi，另一尽管2013年9月sipuleucel-T获得欧盟批准，可以在28个成员国销售，但董事长Mitchell Gold退休、销售总监Richard B.Brewer去世、新任CEO John Johnson辞职，哪怕是奠出大幅裁员和削减成本两面大旗，仍然让公司无回天之力，公司股价也由巅峰时的57.67美元跌至13美分。 丹德里昂公司曾经是全美最风光生物技术上市公司，但是在2014年11月份，公司因负债高达6亿6千万美元而宣告破产。 2015年2月23日，加拿大的淡水制药国际公司威朗制药（Valeant Pharmaceuticals International Inc）以不到3亿美元的价格，将树突时代公司收购。此时，距离公司的首个肿瘤免疫疫苗获得FDA批准上市仅过了不到四年时间。 2017年初，威朗制药就将收购破产的丹德里昂公司以8.199亿美元的价格卖给中国民营企业三胞集团，一年时间转手就赚了5.199亿美元。 除此之外，也有消息称，威朗制药在收购丹德里昂(Dendreon)后，2016年仅靠丹德里昂的“普罗文奇”(ProvenGE)威朗制药就实现利润1.2亿美元，如此算来，威朗制药将破产的丹德里昂(Dendreon)收购后再转手卖给中国民企三胞集团，一年就净赚了6.399亿美元。 三胞集团与Valeant公司达成股权收购协议，以8.19亿美元收购后者旗下美国生物医药公司Dendreon100%股权。 医学界人士认为，中国民营企业三胞集团花重金收购加拿大威朗制药旗下的美国生物医药公司丹德里昂(Dendreon)，其实是想把美国的前列腺癌新药sipuleucel-T（商品名：Provenge，中文名：普罗文奇）引入中国，但其实，sipuleucel-T采用的是前列腺自体细胞免疫疗法，其机理是激发患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，因此也被看做是一种疫苗。这种治疗方法仅在美国上市，尚未进入亚洲和欧洲市场。 而中国卫生监管部门也在2016年就已叫停了细胞免疫疗法的临床应用。所以有人认为，三胞集团重金收购的国外前列腺癌原创新药或许很难在国内及亚欧市场达到该集团的预期目标，前景不太乐观。但三胞集团董事长袁亚非依然十分乐观的说，前列腺癌目前在中国已成为高发病，过去20年，发病率增加了10倍。收购普罗文奇相当于买了一个平台或流水线，以细胞免疫疗法治疗前列腺癌。如果把靶点换成肺癌的靶点，就可以治疗肺癌。 言外之意就是说，三胞集团将把普罗文奇应用到除了前列腺癌外的其他癌症的治疗之上。 为何在sipuleucel-T上市的短短四年后就走上了英雄迟暮的不归路？ 相关分析人士指出，这主要存在着三个问题。 首先，sipuleucel-T上市后，普遍反映疗效一般，这种疗法仅将患者的平均生存期延长了四个月左右。 其次，每个疗程至少93000美元的天价，与其疗效完全不成正比。 第三，这一疗法需要医生接受大量新技术的培训，无形中增大了医患双方的医疗成本。 这三个原因最终吹响了丹德里昂公司的挽歌。 同样的事情又发生在另一家公司身上。 2016年3月7日，从美国生物技术公司塞德斯医疗（Celldex Therapeutics，CLDX)传来了坏消息，其多型性神经胶母细胞瘤（GBMs）疫苗Rintega在治疗恶性胶质瘤的临床三期研究中表现不佳，公司被迫宣布终止该次临床三期研究。这一结果也让投资者大为震动，公司股价也因此暴跌66%之多。 这个情景在2年前发生过同样一幕。对，那是2014年丹德里昂公司的破产。这则噩耗让坚守在树突细胞肿瘤疫苗开发的科学家们怎么活啊？ 这一结果对于寄希望于肿瘤疫苗治疗模型的人来说令人失望。事实上，此前研究人员已经发现这种药物在治疗恶性胶质瘤群体中也表现出了比较大的局限性，研究人员估计只有30%的患者群体适用于这一药物治疗。研究人员曾寄希望于该药物能够延长EGFRvIII阳性的恶性胶质瘤患者生存期。但是在此次临床III期研究中，研究人员却发现对照组患者无进展生存期（21.1个月）甚至比药物治疗组（20.4个月）还有略长。因此，公司最终决定终止这一临床III期研究。 事实上，Rintega的失败是出乎意料之外，却又在情理之中。一方面之前许多分析人士都预计这一药物将成为继Provenge之后，在美国上市的第二种治疗性肿瘤疫苗产品。Provenge在美国上市之后的销售情况不尽如人意也让人颇感意外。但是考虑到脑癌领域一直是肿瘤治疗领域中的重灾区，许多肿瘤疫苗甚至其他类型药物产品在这一领域都已经折戟沉沙，Rintega的结果也在情理之中。 两位巨人相继倒下，肿瘤疫苗的前景一片惨淡，到底我们设想的通过疫苗来治疗肿瘤的方式是否可取呢？科学家们几十年前就已经开始尝试开发肿瘤疫苗，但现实是残酷的：许多疫苗在动物实验阶段获得成功，最后却在大规模临床研究中以失败告终。很难说还在进行类似的临床研究不会重蹈覆辙，中国也有相当一部分的肿瘤疫苗出处于临床阶段，谁会成为第一个幸运儿，让我们一起翘首以盼。 本文相关链接：《肿瘤免疫治疗的故事》总目录 |
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