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安定类滥用和依赖的处理 本文是澳大利亚皇家阿尔佛莱德王子医院，药理学及成瘾医学中心Jonathan Brett医师 2015年10月发表在《Aust Prescr.》上的一篇文章，读后感到有一定的借鉴意义，在此一并分享。 1、安定类药物的使用现状 安定类（苯二氮卓类）药物的依赖/成瘾等不良反应己为世人所熟知（表1），尽管如此，直至目前安定类药物的使用量却不降反升。2014年，一份调查性研究结果显示：在此前的20年中，澳大利亚安定类药物的处方量逐年增加。其中最引人关注的是，阿扑唑仑（佳乐定）的销量增涨了8倍，成为销售量第二的药物。因此，对安定类药物进行管理己势在必行。
2、安定类药物滥用及依赖的管理 安定类（苯二氮卓类）常用于治疗失眠和焦虑，也应用于酒精依赖患者戒断症状的预防或治疗。无论应用于何种医疗目的，连续使用安定类药物超过3-4周后，如果突然停药，都有可能出现如表1所列举的戒断症状。 安定类的滥用/依赖可根据DSM-5诊断。 安定类依赖的管理中，医生、患者、政府管理部门的共同参与是必不可少的，因为没有医生及患者的共同参与，任何试图减轻患者损害的措施都会因为患者的不依从或医生的指导不足而失败。而没有政府管理部门的参与，则失去了对医生、患者的约束力。本文主要介绍医生在安定类依赖中应该发挥的作用。 2.1 临床医生的主导作用 a、连续使用安定类药物超过3-4周后，如果突然停药，有可能出现戒断症状。先前的研究也显示: 处方的药物总量控制在1-2周内可以有效减少产生依赖的风险。因此，临床医生在根据治疗需要处方安定类药物时，应事先考虑到产生依赖的风险，并及时告知患者相关事项。 b、临床医生处方安定类药物的处方权限实行分级管理，对安定类依赖戒除和维持治疗都有好处。通过对诊所/医院或药店的安定类药物进行定量、定期分配，也是一种减少安定类使用量、降低依赖发生率的有效方法。 C、对患者进行分类处理 安定类依赖的人群结构不同，因而需要采用不同的处理方法。 首先，临床医生需要根据患者的年龄、躯体状况、药物使用时间的长短、是否合并酒精依赖等其他物质依赖等具体情况，选择最恰当的处理方法。如，对于一个使用氯硝安定近20年的80岁的体虚者的处理方法显然不同于一个年龄20岁的静脉注射阿普唑仑者的处理方法。 其次，要考虑安定类依赖者戒除药物的主观态度。如果患者还不打算采取措施、或者只是口头表示同意而缺乏真实的意愿，则需要医生采用一些鼓励性的措施。如果患者决心改变现状，那么，就要评估患者适合以下两种处理方式中的哪一种： 1、以戒除安定类为最终目标的撤药方法 2、因难以戒除、以安定类维持治疗为最终目标的减药方法 这两种方法选择，主要取决于安定类对患者引起的伤害程度以及对安定类依赖复发风险的评估。低危患者可采取一般的撤药方法，并有可能最终戒除安定类依赖。高危患者最好在专门机构或门诊成瘾治疗中心，将其躯体病情稳定下来，随后以适当安定类剂量进行维持治疗。 3、安定类的置换 安定类依赖的治疗中，通常的做法是用半衰期更长的药物（如安定），来置换半衰期更短的药物(如阿扑唑仑)。因为，短半衰期的安定类更易产生成瘾，此外，临床实践表明，在逐渐减量、直至完全撤药过程中，使用长半衰期的患者很少发生脱落。但需要说明的是，目前并没有强烈的证据支持这种药物置换方法，只不过是经验用法。 安定类药物中尤其需要注意的是阿扑唑仑（佳乐定），因为调查数据显示阿扑唑仑发生依赖的几率更高，且在过量时引发死亡的风险更高。造成这种状况的原因是多方面的，如，处方者对阿扑唑仑不了解、化学结构相关的化学特性（如，一片2mg的阿扑唑仑片剂相当于4片5mg的安定片剂）、半衰期更短等。下表可用于不同安定类之间剂量置换的参考。 Z药如唑吡坦、佐匹克隆依赖的处理原则与安定类依赖的处理相同。 有关老年人的相关研究认为，老年人不使用安定类置换法也可能成功撤除安定类药物。 4、以停药为最终目标的撤药方法 患者与医生达成逐步减药、直止最终停止使用安定类的一致意见后，立即开始缓慢撤药过程。在撤药过程中，患者会发现，安定类的撤药症状与他们先前使用安定类治疗的症状有相似之处，如失眠、焦虑，可能由此而增加顾虑。因此，应当向他们作出必要的解释，并提供心理治疗及适当的药物治疗。 4.1 缓慢撤药 目前并没有标准的撤药方法，撤药速度主要取决于起始剂量、安定类依赖时间的长短、复发风险以及患者的耐受程度。一般来说，高剂量（每天剂量超过相当于10mg安定）时减量速度可以相对较快，一量减量到相当于10mg安定的剂量时，应缓慢减量（如5mg，一日两次，持续二周；之后，每日2mg，持续二周；之后，再停用）。 撤药时间的长短也没有具体时限，主要与耐受性及起始剂量有关，需要临床医生综合判断。大多数初级保健机构的研究数据显示：至少需要持续10周的缓慢撤药过程，才能达到长期戒除的目的。 日常剂量低于每天10mg安定当量的患者复发风险较低。另外，依赖量表显示低风险者、首次接受撤药治疗者、生活满意度较高者、无合并酒精依赖者的复发风险都较低。 成功戒除安定类的几率因不同的统计而不同。先前的调查显示：酒精、安定类等多种物质混合依赖者，经过脱瘾治疗后，保持12月不再复发的概率为25%。而老年人成功戒除安定类的概率为80%。 需要强调的是：持续使用安定类1--6个月者，突然停用后，会出现危及生命的癫痫发作，因此，必须逐步减少安定类的用量。 4.2 药物治疗 部分患者在撤药过程中或撤药后出现如表1中的部分症状，甚至由此而放弃撤药计划，此时，可适当采用药物治疗。 如果患者只是单纯安定类依赖，不合并其他如酒精依赖，使用抗癫痫药物有部份疗效。先前的试验结果表明：卡马西平有轻度疗效，加巴喷丁可能更有效。抗抑郁药物以及倍他受体阻滞剂迄今还没有证实有效。 氟马西尼，是一种GABAA受体拮抗剂。静脉注射或者皮下注射小剂量氟马西尼4天以上，可使患者在不出现戒断症状的情况下停用安定类、或者仅需使用小剂量的安定类维持。已有数项小样本的试验证实其有效性。推测其作用机制可能是能逆转受体的脱敏作用，使受体的敏感性下调。 需要特别强调的是：使用小剂量氟马西尼后的少见不良反应为癫痫发作，并可能因癫痫发作时的意外而危及生命。因此，使用氟马西尼时需要提供特别监护。 4.3 心理治疗 有关停用安定类药物的荟萃分析认为，逐渐减少安定类剂量并辅以心理治疗的效果优于单独逐渐减量。但近期的研究认为，仅有中等程度的循证医学证据认为，缓慢撤药的同时添加认知行为治疗优于单独缓慢撤药，而其他形式的心理治疗并无帮助。 5 安定类依赖的巩固及维持治疗 尽管安定类药物己对他们的健康产生了明确的损害，但仍有部份患者不愿意停用一直使用的安定类药物。对这类患者有必要置换为长半衰期的替代物，以预防中毒及戒断症状的出现，并尽量减少损害。 这部份患者在开始药物置换及缓慢撤药前，应当先进行躯体疾病的治疗。 那些使用相当于高剂量安定、有一系列成瘾药物相关异常行为的患者，往往有复杂的社会背景，他们常常共患不同种类的精神疾病、且精神科疾病的诊断常常变来变去。这部份患者需要进行安定类的维持治疗。这类患者通常难以管理，应该转交给专门的成瘾服务机构。 安定类维持治疗的患者中，有部分患者可能最终会达到一个相对稳定的时期。此时，可以考虑使用较低剂量、甚至停用安定类。 6 安定类戒除后的监控 一旦开始治疗，需要确保患者不能从医生处获得更多的安定类药物。医生应当控制药量的处方量。管理部门应该定期发布相关药物使用量的信息。 对于成功戒除安定类成瘾的患者应当进行适当的监测，以防止并及时发现复发，但目前还缺乏有效的手段。 对安定类代谢产物进行尿检是件复杂、困难的事情。技术上还不成熟，因为即使尿中检测到了代谢产物，也不能完全认为这些代谢产物完全来源于某种药物。如，羟基安定（替马西平）和奥沙西平都是安定（硝西泮）的代谢产物，这可能误导医生认为患者在服用安定（硝西泮）的同时服用了其他安定类药物。因此，尿检不是一个推荐的好方法。 7 总结 过量使用安定类药物及由此产生的伤害己引起广泛关注。由于滥用而产生安定类依赖或有依赖风险的患者，应当进行恰当的评估，以确定损害程度。依据其依赖的严重程度，可逐步戒除或进行维持治疗。 控制处方、替代治疗、心理治疗及药物治疗都对安定类的依赖有效。但其中的某些治疗方法的支持性证据有限。 |
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