指南（共识）解读 | 2021年美国甲状腺学会《甲状腺未分化癌病人管理指南》更新解读

通信作者:张浩教授

纪小宇医师

【引用本文】 纪小宇，孙    威，张    浩. 2021年美国甲状腺学会《甲状腺未分化癌病人管理指南》更新解读[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(7):762-764.

2021年美国甲状腺学会《甲状腺未分化癌病人

管理指南》更新解读

 纪小宇，孙    威，张    浩

中国实用外科杂志,2021,41(7):762-764

 摘要 

甲状腺未分化癌（ATC）发病率低、预后差，为指导临床医生和研究人员对其进行规范化诊断和治疗管理，美国甲状腺学会于2012年制定了第1版《甲状腺未分化癌病人管理指南》。随着分子检测和靶向治疗结果的不断积累，2021年美国甲状腺学会对该指南进行了更新。新版指南强调了BRAFV600E分子检测在诊断及靶向治疗中的作用，增加了靶向治疗的内容，对晚期无法切除的 ATC病人更加推荐靶向治疗，而化疗则被更多的用于过渡性治疗和最终治疗。此外，新版指南也对病人的人文关怀进行了丰富和完善。

基金项目：辽宁省自然科学基金（No.20180530090）

作者单位：中国医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁沈阳110001

通信作者：张浩，E-mail：[e-mail]

甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）是一种罕见但恶性程度极高的恶性肿瘤，病人中位生存期仅为3~6个月［1］。2012年，美国甲状腺学会制定了第1版《甲状腺未分化癌病人管理指南》，指导临床医生和研究人员对 ATC进行规范化诊断和治疗管理。随着循证医学证据的增多和基础研究数据的积累，美国甲状腺学会在2021年对该指南进行了更新，从旧版指南的65项推荐改为31项推荐和16项良好实践声明（good practice statement）［2］。良好实践声明是指根据专家讨论意见制定的、重要但不适合评定证据质量的内容。新版指南在诊断部分突出强调了分子检测的重要性，增加了靶向治疗和免疫治疗的内容，丰富和完善了“护理照顾目标”，并且更加重视晚期ATC病人的临终关怀。本文对2021版《甲状腺未分化癌病人管理指南》（以下简称新指南）相对于2012版指南（以下简称旧指南）的更新部分做一解读。

1    新增术语定义

1.1    寡转移性疾病（oligometastatic disease）    部分肿瘤与数量较少的大转移灶具有相关性（定义为寡转移性癌），大部分研究中的寡转移性疾病病人有1~5处不同的转移灶。由于转移灶数量有限，理论上可以使用手术和（或）消融治疗转移灶，但也应注意可能存在隐匿性转移灶。

1.2    化疗    新指南化疗所使用的细胞毒剂包括针对细胞分裂机制的试剂（如抗微管抑制剂紫杉醇、多西紫杉醇），DNA修复途径试剂（如拓扑异构酶抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂）或DNA结构试剂（如铂蛋白）。

1.3    基因组肿瘤评估（genomic tumor assessment）    基因组肿瘤评估是指对肿瘤DNA的严格分析，目的是为了确定与癌症生长和（或）生存潜在或实际相关的基因改变。可以使用各种平台进行评估，每种平台有各自的优缺点。

1.4    基因信息靶向治疗（genetically informed targeted therapy）    靶向治疗是指专门针对与癌症生长或存活相关的实际或推测的分子或通路改变的全身治疗。通常选择一种或多种试剂来针对检测出的突变基因。

1.5    过渡性疗法（bridging therapy）    过渡性疗法是指对治疗ATC具有普适性的临时治疗方法，治疗获得的信息可能会更好地指导后续个体化的全身性治疗。

2    诊断（组织病理学和分子标记）及初始评估

关于ATC的诊断，旧指南推荐在术前使用细针穿刺或开放活检，通过组织形态学联合免疫组化方法对采集到的标本进行检测，以排除其他低侵袭性可根治的甲状腺肿瘤。但不推荐将DNA/RNA的分子检测用于ATC的诊断。随着分子诊断技术的提高，各研究陆续报道了众多可以支持 ATC 诊断的基因突变［如配对盒基因8（PAX8）、抑癌基因TP53、Ki-67、BRAFV600E等］，所以新指南提出使用分子检测对ATC进行诊断。由于BRAFV600E突变最为常见，在ATC中可达40%~70%，故新指南推荐使用免疫组化和分子检测对BRAFV600E突变进行评估和验证［3-5］。

3    手术切除

由于 ATC 进展迅速，术前尽快判定肿瘤能否切除以及切除的范围极为重要。两版指南对于预期可达到R0或R1切除的局限性ATC（ⅣA、ⅣB期）病人，均强烈推荐手术切除，且切除范围一致。对于可切除的ATC病人，推荐行甲状腺全切或近全切+治疗性中央区和侧颈区淋巴结清扫。如果有气管或食管侵袭，可考虑行局部区域性切除手术以获得姑息治疗。对于这部分病人，旧指南认为R2切除、减瘤手术和根治性切除均获益不大；新指南则明确提出一般不推荐进行根治性切除［包括喉切除、气管切除、食管切除和（或）主要的大血管或纵隔切除］，如果进行根治性切除，则需要多学科综合治疗协作组（MDT）根据疾病的程度、手术根治性、气管和食管重建以及对预期术后治疗（如放化疗）的影响等进行全面讨论后才能作出决定。

4    放疗和化疗

关于放疗的起始时间，旧指南认为通常在术后2~3周即应开始，但病人如果进行了气管或食管切除和重建，在2~3周内进行放疗则存在严重的并发症风险，所以大多数外科医师建议将放疗的开始时间推迟；新指南将手术后的放疗时间从2~3周变更为6周以内。旧指南推荐对R0或R1切除后病人接受放疗（联合或不联合化疗），不包括局限在甲状腺内的偶发性ATC病人，但现有研究发现大多数处于 ⅣA期的ATC 病人采取放疗+化疗方案可获得良好预后［6-7］。由于放疗中的调强放疗（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）对肿瘤针对性强，对脊髓和癌旁正常组织损伤小，所以新指南在旧指南的基础上推荐对所有R0、R1和R2切除后，状态良好，无转移性疾病证据且希望进行积极治疗的病人，均行IMRT联合化疗［8-9］。化疗的使用也因为靶向治疗的应用发生了改变，在旧指南中化疗是作为非转移性、希望积极治疗的ATC病人的主要治疗手段，而在新指南中被推荐作为晚期或肿瘤无法切除的ATC病人获得靶向治疗前的过渡性疗法和没有其他治疗选择的转移性ATC病人的最终疗法。

5    靶向治疗和免疫治疗

近年来，靶向治疗越来越多地被应用于无法手术切除的晚期ATC病人［10］。Maniakas等［11］研究发现，靶向治疗可提高ATC病人的生存率。BRAFV600E是ATC中最常见的基因突变，见于40%~70%的病例中，而当 PTC与ATC共存时，>90%的病人可能存在BRAFV600E突变［3-5，11］。因此，2018年美国 FDA 批准BRAF/MEK抑制剂组合（达拉非尼+曲美替尼）用于治疗携带BRAFV600E突变的ATC病人。对于BRAFV600E突变型ATC病人，新指南对以下3种情况推荐首先使用达拉非尼+曲美替尼：（1）作为能接受放疗且无法切除的ⅣB期病人的新辅助治疗。（2）作为无法接受放疗的

ⅣC期和无法接受放疗且不可切除的ⅣB期病人的初始治疗。（3）作为R2切除或癌灶无法切除但无转移性病灶且状态良好，希望进行积极治疗的病人的主要治疗手段。对于ⅣC期NTRK和RET基因融合的病人，新指南推荐在临床实验背景下使用FDA批准的TRK抑制剂（拉罗替尼和恩曲替尼）和RET抑制剂（塞尔帕替尼和普拉替尼）。

        除了基因突变和基因融合，ATC也具有免疫浸润的特点并且肿瘤表达程序性死亡配体-1 （PD-L1）等免疫标记物。有研究表明，联合治疗（包括免疫治疗）对ATC病人有效［13］。此外，回顾性数据分析表明，靶向治疗联合免疫治疗可明显改善ATC病人预后［11］。因此，新指南推荐将具有高PD-L1表达且没有其他靶向改变的ⅣC期ATC病人纳入临床试验中，并将PD-L1抑制剂作为一线治疗或后续治疗以改善预后。

6    远处转移和姑息治疗

针对伴有脑神经压迫症状或体征的ATC病人，旧指南推荐应用适当剂量的地塞米松（或糖皮质激素等药物）治疗，新指南根据Ryken等［14］报道的关于类固醇用于发生脑转移的不同肿瘤病人的系统性回顾，在原有基础上增加具体推荐用量为“4~16 mg/d”。旧指南根据Forsyth等［15］的研究结果，对ATC伴脑转移的病人推荐不预防性使用抗惊厥药，但是新指南考虑该研究尚缺乏相关的对照试验，故未继续推荐。针对骨转移ATC病人，一旦发现骨转移，新旧指南均支持对其他可能转移部位进行评估。但在骨转移常规筛查部分，新指南未推荐常规影像学评估，对于选择保守治疗或姑息治疗的病人，新指南认为最好采用对症监测治疗的期待方法，而不是常规骨转移筛查和（或）氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT显像。

        在多学科护理规划方面，新指南丰富了病人的护理目标，特别强调医生应关注病人的医疗和社会心理适应性、财务情况、社会支持度、病人家庭状况及其家庭对病人决策的影响，并且在预先医疗指示书中增加病人的临终偏好选择，包括生命维持治疗医嘱或治疗范围医嘱文件。新指南还强调，对于采取全身治疗的寡转移疾病病人，可先考虑局部肿瘤指导治疗。

        综上所述，随着循证医学证据的增加，新指南首次提出BRAFV600E分子检测在ATC诊断中的作用，化疗主要用于过渡性疗法和最终治疗，靶向治疗和免疫治疗逐渐成为晚期ATC病人的治疗方法。此外，病人的人文关怀、家庭状况以及社会支持度也更加被重视。但值得注意的是，新指南中的很多建议只是基于专家意见，部分内容并不完全符合我国国情，故我国甲状腺外科医师应该积极策划制定符合我国现状的指南，规范ATC的诊治。

参考文献

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（2021-05-10收稿）