【原】【前沿】III期临床最新结果公布！抗癌“神药”K药联合化疗再创佳绩！

2021年7月16日，默沙东（MSD）公布了一项关键的新辅助/辅助III期KEYNOTE-522研究的最新数据。

在这项试验中，帕博利珠单抗与化疗联用作为高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的新辅助疗法，并且在患者接受手术切除治疗后单药作为辅助疗法。这一治疗方案与新辅助化疗后辅助安慰剂相比，显著提高患者无事件生存期（EFS）。这是抗PD-1/PD-L1治疗首次在这些患者中作为联合新辅助和辅助治疗，获得具有统计学显著性的EFS结果。

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EFS定义为从随机分组到首次发生妨碍手术的疾病进展、局部/远处复发、二次原发癌或任何原因导致死亡的疾病进展的时间。

此前，2020年11月14日，美FDA已批准帕博利珠单抗联合化疗，用于经FDA批准的检测确定肿瘤表达PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性TNBC患者。

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《帕博利珠单抗治疗三阴性乳腺癌临床数据及不良反应》

帕博利珠单抗是一款代表性的PD-1抗体，是FDA首个批准上市的PD-1抑制剂，也是首款在中国大陆获批两个适应症的PD-1抑制剂药物。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）

厂家：MSD（默沙东）

规格：100mg/4ml

美国首次获批时间：2014年9月

中国首次获批时间：2018年7月

获批适应症：非小细胞肺癌（中国）、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌（中国）、黑色素瘤（中国）、头颈部鳞癌（中国）、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、MSI-H实体瘤、默克细胞癌、TMB-H实体瘤、皮肤鳞状细胞癌、MSI-H/dMMR结直肠癌（中国）、三阴性乳腺癌

推荐剂量：每3周静脉注射一次K药（200 mg）或每6周一次（400mg）。

价格：17918元

赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

储存条件：2℃至8℃冷藏

注：上下滑动可查看全部内容

临床数据

KEYNOTE-522 是一项III期、随机、双盲试验（NCT03036488），患者被随机2:1接受帕博利珠单抗方案（n=784）或化疗-安慰剂方案（n=390）。

帕博利珠单抗方案：帕博利珠单抗（每3周）+紫杉醇（每周）+卡铂（每周或每3周）共4个周期，随后是帕博利珠单抗+环磷酰胺+多柔比星或表柔比星（每3周）共4个周期作为术前新辅助治疗，然后是9个周期的帕博利珠单抗单药（每3周）作为术后辅助治疗。

化疗-安慰剂方案：安慰剂（每3周）+紫杉醇（每周）+卡铂（每周或每3周）共4个周期，随后是安慰剂+环磷酰胺+多柔比星或表柔比星（每3周）共4个周期作为术前新辅助治疗，然后进行9个周期的安慰剂（每3周）作为术后辅助治疗。

该研究的两个主要终点是无事件生存期（EFS）和病理完全缓解（pCR）。pCR定义为ypT0/Tis（在根治性手术时在乳腺中没有浸润性残留癌）或ypN0（即在乳腺和淋巴结中没有浸润性残留癌）。

研究数据显示，中位随访时间为39个月时，与化疗-安慰剂方案相比，帕博利珠单抗方案将EFS事件的风险降低了37%（HR=0.63；95%，置信区间为0.48-0.82；p=0.00031），即患者存活且未发生EFS事件的比率为84.5% VS 76.8%。这是一个具有统计学意义和临床意义的EFS结果。

在预先指定的 EFS 探索性亚组分析中，观察到帕博利珠单抗方案获得的益处，与 PD-L1 表达无关。在973例PD-L1阳性患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗方案将 EFS 风险降低了 33%（HR=0.67；95%，置信区间：0.49-0.92）。在197例PD-L1 阴性患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗方案将 EFS 事件的风险降低了 52%（HR=0.48；95%，置信区间：0.28-0.85）。

此前，根据在2019年ESMO大会期间提交的首次中期分析数据显示，KEYNOTE-522在首次中期分析时达到了病理学完全缓解（pCR）的主要终点。

具体数据如下：帕博利珠单抗方案（n=401）VS 化疗-安慰剂方案（n=201）的pCR率为64.8% VS 51.2%（P= .00055）。根据ypT0 ypN0的定义，两组的pCR率为59.9% VS 45.3%；根据 ypT0/Tis 定义，两组的pCR率为68.6% VS 53.7%。

在498例PD-L1阳性患者【定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高】的亚组中， pCR 率为68.9% VS 54.9%。

在97例PD-L1阴性（定义为CPS小于1）的患者中， pCR率为45.3% VS 30.3%。

试验将继续进行，以对总生存期（OS）进行额外评估。在第4次中期分析时，与化疗-安慰剂方案相比，接受帕博利珠单抗方案治疗的患者的死亡风险降低了28%（HR=0.72；95%，置信区间：0.51-1.02；p=0.03214）。这一区别尚未达到统计显著水平。

不良反应

在试验的新辅助阶段，帕博利珠单抗方案VS 化疗-安慰剂方案最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括：恶心（62.7% VS 63.2%）、脱发（60.3% VS 56.6%）、贫血（55.1% VS 55.3%）、中性粒细胞减少（46.7% VS 47.0%）、疲劳（41.1% VS 37.8%）、腹泻（29.4% VS 23.7%）、丙氨酸转氨酶升高（25.5% VS 24.7%）、呕吐（25.5% VS 21.9%） 、虚弱（24.5% VS 25.4%）、便秘（23.7% VS 21.1%）、中性粒细胞计数减少（23.7% VS 28.8%）、皮疹（21.8% VS 15.2%）和周围神经病变（19.7% VS 21.1%）。

常见的3~5 级的严重不良反应包括：关节痛（7.9% VS 6.7%）、皮疹（4.9 VS  2.2%）和瘙痒（4.2% VS 2.2%）。

在最新的分析中，该方案的毒性特征与所使用的每个方案一致。没有新的安全信号报告。

结论

KEYNOTE-522旨在研究联合新辅助和辅助方案是否有助于早期治疗癌症。现在，经过3年多的随访，我们看到了这种方法的潜力。目前的生存数据对患者来说是非常鼓舞人心的，表明帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，然后帕博利珠单抗单药作为辅助治疗，可能为高危早期TNBC患者提供一种新的治疗选择。

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