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附录11《确认与验证》 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器；验证则用于操作规程（或方法）、检验方法、清洁方法、生产工艺或系统，在此意义上，确认是验证的一部分。 条款解析 第一章 范围 第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。（描述性条款，不作分析） 第二章 原则 第二条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 1. 条款解读 1.1验证需要进行风险评估，不拘于形式，可采用按部门风险评估、按工艺风险评估、按设备风险评估、按岗位风险评估，但需注意效用，应确保找出风险点。 1.2产品生命周期：按照ICH的定义，包括了药品研发、技术转移、商业化生产和产品停产各阶段。 2. 检查要点 无 3. 风险点 验证方案与风险评估无关联，造成验证未通过风险结论进行验证，验证结果不能关闭风险。 4. 典型案例及分析 现场检查，有工艺验证未按规定期限进行，不能贯穿整个产品生命周期。 第三章 验证总计划 第三条：所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。 1. 条款解读 明确确认与验证的总体规划，应有计划，且包含关键要素在内的所有项目，并需要加以详细说明。 2. 检查要点 2.1检查是否有验证计划 2.2验证总计划应包括所有关键验证要素。 3. 风险点 无验证总计划，不能指导企业进行验证操作，易造成验证无序的风险。 4. 典型案例及分析 4.1现场检查，企业未制定验证总计划。 4.2验证总计划未涵盖所有确认内容，如计算机化系统验证。 第四条：验证总计划应当至少包含以下信息： （一）确认与验证的基本原则； （二）确认与验证活动的组织机构及职责； （三）待确认或验证项目的概述； （四）确认或验证方案、报告的基本要求； （五）总体计划和日程安排； （六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理； （七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证； （八）所引用的文件、文献。 1. 条款解读 明确验证总计划应包含内容，包括原则、机构与活动、项目概述、方案报告要求、时间、偏差和变更、持续状态、相关引用文件等 2. 检查要点 2.1查验证总计划是否经批准。 2.2批准时间应在所有验证时间前。 2.3验证总计划是否包含企业所有验证类别。 2.4验证项目内容是否包括八条完全内容。 3. 风险点 验证总计划不包括所有验证内容，遗漏关键验证项目，可能造成验证不充分，部分验证项目不在验证持续状态下的风险。 4. 典型案例及分析 4.1无验证总计划 4.2验证总计划内未载明所引用文件。 第五条：对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。 1. 条款解读 对于较为复杂的系统或项目，可单独制定验证计划。 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第四章 文件 第六条：确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。 1. 条款解读 对确认与验证的方案审批进行规定，要求方案内容描述必须包含关键要素和可接受标准。 2. 检查要点 2.1查确认与验证方案是否经审核和批准。 2.2审核批准是否与方案中描述一致，审核批准人员是否为职责相应人员。 2.3验证方案描述的内容是否包括所有要素。 3. 风险点 验证方案未经批准，可能造成验证方案所采用方法、参数不具代表性，不能完整完成验证的风险。 4. 典型案例及分析 4.1验证方案未签字审核批准，验证记录已完成。 4.2验证部分项目未明确关键要素，如清洁验证的最难清洁部位。 第七条：供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。 1. 条款解读 明确对于第三方提供的服务的，企业应对验证的全过程进行审核和批准。 2. 检查要点 2.1查第三方验证单位资质及合同。 2.2查第三方验证所使用仪器仪表校验情况。 2.3查第三方验证方案的适用性，是否符合验证需求。 3. 风险点 第三方验证的资质不符合要求，易造成第三方验证失效，不具有可用性的风险。 4. 典型案例及分析 第三方验证的验证方案和报告仅有第三方签名，无企业审核和批准。 第八条：确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。 1. 条款解读 明确对确认与验证数据的汇总分析、偏差的评估调查、纠正与预防措施、确认与验证报告的审核批准要求。 2. 检查要点 2.1查确认或验证报告，是否对验证结果进行分析。 2.2查验证中是否有偏差或变更，是否按偏差或变更管理流程进行 2.3查验证报告是否经审核和批准。 3. 风险点 验证结果的数据未进行分析，简单得出结论，易造成验证数据不被使用的风险。 4. 典型案例及分析 现场检查，空调净化系统为设备厂家实施验证，验证方案及报告无企业相关人员审核及批准。 第九条：当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。 1. 条款解读 明确，对于分阶段确认或验证的项目，只有前一阶段完成，并取得合格报告，经过批准后方可进行下一阶段的确认和验证。对于上一阶段确认验证不符合预定要求或偏差未完成的，但下一阶段又需要进行，需要对未合格或还未完成项进行风险评估后，予以有条件的批准实施下一阶段的确认和验证。 2. 检查要点 2.1查分阶段验证的验证方案和报告，是否上一阶段已完成。 2.2查分阶段验证的上一验证过程中是否有偏差未处理。 3. 风险点 相关联性验证，前验证未报告完成即进行下一步验证，可能造成下一验证失效的风险。 4. 典型案例及分析 无 第十条：当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。 1. 条款解读 确认和验证的活动，是严格受到控制的，不是随意而为。 2. 检查要点 2.1检查验证过程中是否有不合格项。 2.2是否对不合格项进行调查和评价， 2.3是否进行科学分析，分析数据及理由是否合理。 3. 风险点 验证过程中无任何偏差情况，但生产过程中出现偏差，验证偏差未载明，可能造成偏差不被发现或不被重视，影响验证结果的风险。 4. 典型案例及分析 现场检查，工艺验证中涉及的部分设备，并未经检定或校准，未取得合格证书，但工艺验证已完成。 第五章 确认第一节 设计确认 第十一条：企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。 1. 条款解读 确认多指对厂房、设施、设备。 1.1是否意味着所有设备都应该有用户需求和设计确认？由风险评估而定。 1.2设计确认的方式，可多样化，但原则是检查设计符合用户需求。 1.3设计本身的合理性，如空调的冷热负荷设计。 2. 检查要点 2.1查看企业用户需求（URS） 2.2用户需求是否更具预定用途设置。 2.3检查用户需求是否经审核批准和供应商响应。 3. 风险点 未制定用户需求或用户需求未得到供应商响应，可能造成购置产品与预期要求不一致的风险。 4. 典型案例及分析 4.1对于新设备或改造设备，未根据需求制定用户需求； 4.2对于市售标准设备制定了用户需求，而对于定制设施设备未提出用户需求。 第十二条：设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。 1. 条款解读 供应商应根据用户需求进行设计，设计确认以用户提出的相应需求文件为依据。 2. 检查要点 2.1设备确认项目是否与用户需求项目对应。 2.2设计确认是否为文件形式。 3. 风险点 无设计确认或设计确认内容与用户需求无关联，可能造成购置产品与预期要求不一致的风险。 4. 典型案例及分析 现场检查，无设计确认（DQ） 第二节 安装确认 第十三条：新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。 1. 条款解读 对于新建或改造的厂房设施设备均应确认安装情况。 2. 检查要点 2.1查是否有安装确认。 2.2查安装确认是否包括安装全部内容。 3. 风险点 安装确认流于型式，造成设备安装相关信息不全；设备安装不到位，使用不便，影响使用效果或生产过程。 4. 典型案例及分析 现场检查，安装确认方案中不包括设备安装位置确认。 第十四条：企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面： （一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准； （二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册； （三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。 1. 条款解读 对确认或验证过程中的安装确认内容进行明确，但不限于该内容。 2. 检查要点 2.1检查安装确认方案中的内容是否完善。 2.2检查安装确认所涉及供应商资质和设备档案是否齐全，是否包含前期工程记录。 2.3检查设备所涉及仪器仪表是否经校验。 2.4现场核对仪器仪表编号是否与证书一致。 3. 风险点 厂房、设施、设备验证收集资质档案不全，易造成验证内容不完整，设备设施的使用、维护、维修等无依据的风险。 4. 典型案例及分析 现场检查，安装确认不全，未包括收集到空调净化系统风管制作及安装记录和相关图纸 第三节 运行确认 第十五条：企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面： （一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。 （二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。 1. 条款解读 对确认或验证过程中的运行确认内容进行明确，但不限于该内容。 2. 检查要点 2.1检查运行确认方案中的内容是否完善。 2.2检查运行确认所验证运行参数是否与设备设施标准参数一致。 2.3检查设备运行确认是否有重复性检查。 2.4检查设备运行确认是否包含上下限（运行上限和最差条件） 3. 风险点 运行确认未进行最差条件确认，易造成最差条件下的失控，直接影响产品质量。 4. 典型案例及分析 无 第十六条：运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。 1. 条款解读 明确运行确认结束后应根据运行确认结果，确定和建立必要的设备操作、清洁、校准和预防性维护规程，并进行人员培训。 不过，建议在OQ之前有草案。 2. 检查要点 2.1检查运行确认后是否建立设备设施操作规程。 2.2操作、清洁、维护保养规程中的参数及方式方法是否为运行确认后的参数。 2.3形成的操作规程是否经培训，查培训记录是否有该设施设备培训记录。 3. 风险点 运行确认与操作程序无关联，易造成使用的操作规程不具有可操作性和适用性。 4. 典型案例及分析 现场检查，企业设备操作规程的起草和修订时间与该设备运行确认时间无任何关联。 第四节 性能确认 第十七条：安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。 1. 条款解读 对确认或验证过程中的性能确认内容进行明确，但不限于该内容。 2. 检查要点 查安装、运行、性能确认时间逻辑顺序，应符合安装、运行、性能这一顺序。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第十八条：应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。 1. 条款解读 对性能确认的验证工作进行部署，要求性能确认使用生产物料或模拟产品进行，并评估测试取样频率。 2. 检查要点 2.1查是否有性能确认方案，是否采用生产物料进行性能确认或用替代品进行模拟生产。 2.2如使用模拟替代品，查替代品是否与生产产品相关参数相一致，是否有代表性。 2.3是否根据操作等规程中的参数，决定验证过程中的取样频率。 3. 风险点 验证模拟替代品与生产产品工艺条件不一致，可能造成使用的工艺规程不具有可操作性和适用性。 4. 典型案例及分析 企业制定了性能确认方案，但方案仅规定了合格标准、取样量和取样方法，未规定过程中的取样频率。 第六章 工艺验证 第一节 一般要求 第十九条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 1. 条款解读 1.1工艺验证包括：首次验证、变更后验证、再验证、持续工艺确认。后续还提到同步验证。 1.2已经没有回顾性验证的说法。持续工艺确认，更有利于产品工艺和质 量始终受控。持续工艺确认，相当于欧盟GMP的“ongoing process verification”或”continued process verification”。 2. 检查要点 2.1查是否有性能确认方案，是否采用生产物料进行性能确认或用替代品进行模拟生产。 2.2如使用模拟替代品，查替代品是否与生产产品相关参数相一致，是否有代表性。 2.3是否根据操作等规程中的参数，决定验证过程中的取样频率。 3. 风险点 工艺验证参数与工艺规程参数不一致，可能造成使用的工艺规程不具有可操作性和适用性。 4. 典型案例及分析 企业制定了性能确认方案，但方案仅规定了合格标准、取样量和取样方法，未规定过程中的取样频率。 第二十条：企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 1. 条款解读 对不少企业是个挑战。与欧盟、美国、ICH的要求一致。但如何“书面文件确认”，没有详细指引。一般是通过风险评估取得。 2. 检查要点 查企业工艺验证所涉及的风险评估内容，是否对相应验证项目进行了评估，并在验证中响应。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 企业制定工艺验证文件中，未包含所有工艺关键参数，如升温时间、降温时间等。 第二十一条：采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 1. 条款解读 1.1首次工艺验证：产品所有规格 1.2后续工艺验证：可以简略 2. 检查要点 查工艺验证主要项目内容是否与风险评估及工艺规程一致。 3. 风险点 3.1验证规格没有代表性，可能造成未经验证的规格无验证数据，不能保证生产过程的稳定性。 3.2未进行最差条件验证，易造成最差条件下的失控，直接影响产品质量。 4. 典型案例及分析 工艺验证中验证未进行风险评估，确定验证项目。 第二十二条：工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 1. 条款解读 1.1明确要求工艺验证的批量应与常规商业生产批量一致，保证验证数据最接近实际。 1.2中药饮片工艺验证不适用常规商业生产批量这一规定。 2. 检查要点 检查工艺验证批量是否与商业用途批量一致，是否是常规生产批量。 3. 风险点 工艺验证批量大大低于常规生产批量，可能造成未经验证的批量无验证数据，不能保证生产过程的稳定性。 4. 典型案例及分析 工艺验证中验证数量不是常规生产数量，如验证批量为80kg，常规生产量为600kg。 第二十三条：工艺验证前至少应当完成以下工作： （一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。 （二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。 （三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 1. 条款解读 对工艺验证的前提条件规定，要求前提条件已完成。 2. 检查要点 1、检查工艺验证相关其它工作，厂房设施、设备已经确认、分析方法经验证和确认，其报告时间早于工艺验证记录时间。 2、检查工艺验证所涉及人员是否参与工艺验证方案的培训，其培训记录是否有该项目。 3、所有生产所使用物料，其供应商应经过批准，为合格供应商清单内成员，并经审计。 3. 风险点 工艺验证时间早于空调净化系统验证报告时间，可能造成工艺验证失效。 4. 典型案例及分析 4.1工艺验证方案未经培训，无验证方案相关培训内容。 4.2工艺验证时使用的辅料白砂糖供应商为新增供应商，未进行供应商审计，不是合格供应商清单成员。 第二十四条：企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 1. 条款解读 工艺验证的批次数和取样计划应根据质量风险管理原则确定。 2. 检查要点 2.1检查工艺验证批次数和取样计划确定依据。 2.2检查工艺验证所涉产品批次是否为连续生产批次。 2.3检查工艺验证报告，是否根据工艺验证获得的信息和数据确定持续工艺确认要求。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 4.1工艺验证方案未经培训，无验证方案相关培训内容。 4.2工艺验证时使用的辅料白砂糖供应商为新增供应商，未进行供应商审计，不是合格供应商清单成员。 第二十五条：工艺验证方案应当至少包括以下内容： （一）工艺的简短描述（包括批量等）； （二）关键质量属性的概述及可接受限度； （三）关键工艺参数的概述及其范围； （四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述； （五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态； （六）成品放行的质量标准； （七）相应的检验方法清单； （八）中间控制参数及其范围； （九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。 1. 条款解读 对工艺验证方案的基本内容做出规定。 2. 检查要点 检查工艺验证方案内容是否完善，是否包含上述十三个项目。 3. 风险点 3.1工艺验证参数与工艺规程参数不一致，易造成工艺规程失效的风险。 3.2验证结果超出合格范围，但未进行偏差调查和处理，可能造成偏差不被发现，验证结果不可接受的风险。 4. 典型案例及分析 工艺验证方案中未确认所使用到的工艺设备及设备校验状态。 第二十六条：如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 1. 条款解读 工艺验证内容的不可或缺性，如企业对产品或工艺数据累计和分析够多、够深入，通过工艺变更或工艺确认等方式，再通过风险评估后可进行适当调整内容。 2. 检查要点 企业是否对历次工艺验证的数据进行了统计和分析，对统计分析结果是否进行确认。 3. 风险点 没有充分的数据统计分析结果，盲目对工艺变更后的验证方式进行调整，验证达不到预期效果。 4. 典型案例及分析 无 第二节 持续工艺确认 第二十七条：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 1. 条款解读 持续工艺确认的趋势分析，应保证及时性。 2. 检查要点 无 3. 风险点 工艺验证未在持续状态，可能造成工艺不稳定的风险。 4. 典型案例及分析 工艺仅进行初次验证，未进行持续监控和趋势分析及再验证。 第二十八条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 1. 条款解读 工艺确认范围和频率，可通过评估进行调整。 2. 检查要点 2.1检查历年工艺验证方案内容是否一致。 2.2检查历年工艺验证方案审核和调整内容是否符合要求 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 工艺验证和工艺再验证方案持续使用同一方案，未按工艺控制情况的变化进行审核和调整。 第二十九条：持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。 1. 条款解读 1.1持续工艺确认必须形成报告。 1.2可使用统计工具进行数据分析。 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第三十条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 1. 条款解读 持续工艺确认结果的作用。持续工艺确认结果与产品质量回顾分析存在一定的关联性，发现渐进性变化时都应采取相应的措施。 2. 检查要点 检查持续工艺确认结果是否出现渐进性变化，是否采取相应的措施。 3. 风险点 未做持续性工艺确认，当工艺发生偏离时，无法通过趋势图等统计及时发现并采取必要的措施防止不合格情况出现。 4. 典型案例及分析 无 第三节 同步验证 第三十一条：在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 1. 条款解读 对同步验证的界定。 2. 检查要点 检查企业是否超出同步验证的界定范围实施了同步验证。 3. 风险点 不属于同步验证范围却采取同步验证，其验证结果不能作为工艺验证结果确认。 4. 典型案例及分析 无 第三十二条：对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。 1. 条款解读 同步验证，仅限极个别情况，需要特别说明和风险评估，并经质量管理负责人批准。 2. 检查要点 检查同步验证个案，看是否有充分理由，并经质量管理负责人批准。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第三十三条：因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。 1. 条款解读 企业需对同步验证批产品的留样样品增加监控频次。 2. 检查要点 检查企业是否对同步验证批产品的留样样品增加了留样观察频次和考察内容。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第七章 运输确认 第三十四条：对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。 1. 条款解读 产品或物料对温度、光照等有特殊要求或承运毒、麻、精、放、危药品的，运输条件应当符合相关规定和要求。 2．检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第三十五条：运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。 1. 条款解读 1.1明确了运输确认方式 1.2第36、37、38条，指出了具体要求 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第三十六条：除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。 1. 条款解读 运输确认内容，充分考虑运输过程中的各种影响因素。 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第三十七条：在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。 1. 条款解读 根据物料或产品对环境因素的敏感性，对关键影响因素要实行连续监控，确保运输质量和安全。 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第八章 清洁验证 第三十八条：为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 1. 条款解读 明确需要清洁验证和清洁验证中的内容 2. 检查要点 2.1检查是否有清洁验证，验证参数是否与清洁操作规程一致，如清洁方式，合格标准。 2.2检查清洁验证中考察项目是否完善。 3. 风险点 3.1未按期进行清洁验证，易造成清洁方法的失效，产生污染和混淆。 3.2清洁验证未考虑清洁剂残留，可能造成清洁剂残留对物料或产品的污染风险。 4. 典型案例及分析 检查中，企业未进行设备清洁验证。 第三十九条：在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 1. 条款解读 明确了清洁验证的方法和接受标准。 2. 检查要点 2.1检查清洁验证方案，其清洁方法是否属于反复多次清洗。 2.2检查清洁验证中的检查项目是否是单一的目测检查。 3. 风险点 验证标准仅进行目测，易造成验证标准不足，验证结果偏离真实情况的风险。 4. 典型案例及分析 检查中发现制丸机清洁验证方案仅进行了目测检查。 第四十条：清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。 1. 条款解读 1.1清洁验证与工艺验证可以同步进行 1.2清洁验证通常应当至少进行连续三次 2. 检查要点 检查清洁验证的操作次数，应具有重复性，与生产保持一致，其时间逻辑顺序应合理。 3. 风险点 清洁验证操作仅通过一次操作和检测，验证取样频次不足，验证结果不具代表性。 4. 典型案例及分析 清洁验证中，仅进行了一次清洁和一次检查，无重复性，不具有代表性。 第四十一条：验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。 1. 条款解读 自动清洗&人工清洗，自动清洁，需要对清洗设备的正常操作范围进行验证，人工清洁，在清洁验证中应当考虑最差条件。 2. 检查要点 2.1检查清洁验证自动清洗设备的正常操作范围是否满足被清洗对象的清洗要求。 2.2检查设备清洗时人工清洗水平和清洗方式是否与清洁验证一致。 2.3检查清洁验证中是否考虑最差条件。 3. 风险点 未明确考虑最差条件，验证过程未进行最差条件的验证，造成清洁不彻底，存在污染和混淆的风险。 4. 典型案例及分析 检查发现，企业清洁验证方案未包括最差条件清洁验证。 第四十二条：活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。 1. 条款解读 清洁剂残留需进行确认，但需要明确一个合适的清洁剂残留检查和确认方式。 2. 检查要点 2.1检查清洁所使用清洁剂是否合适。 2.2是否根据所使用清洁剂特性，选择残留检测方式。 3. 风险点 清洁剂的残留量未进行确认，易造成清洁剂残留对物料和产品污染的风险。 4. 典型案例及分析 清洁验证中，所使用清洁剂残留未进行确认。 第四十三条：应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 1. 条款解读 1.1欧盟药品GMP，采用PDE（允许日暴露量），与允许日接触量应该是一个概念。 1.2活性物质残留的限度标准，应不仅限于允许日接触量而得。 1.3欧盟药品GMP，共线生产需要进行产品的毒理学评估。 2. 检查要点 2.1检查清洁验证是否对使用后微生物水平进行检查和评价。 2.2清洁验证是否包含使用后存放时间及清洁后存放时间的确认。 3. 风险点 验证未考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响，易造成长时间未清洁微生物污染水平超过正常清洁的水平或清洁后长时间存放微生物污染水平超过使用标准的风险。 4. 典型案例及分析 设备清洁验证未进行生产后放置时间和清洁后放置时间确认。 第四十四条：当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。 1. 条款解读 对阶段性生产，清洁验证阶段性生产的最长时间和最大批次数量。 2. 检查要点 1.1检查企业是否有阶段性生产组织方式。 1.2 检查企业是否确定阶段性生产的最长时间和最大批次量。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第四十五条：当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。 1. 条款解读 1.1清洁验证模式应体现最差条件。 1.2多台同型号设备，可选择代表性的设备。 1.3专用设备同样需要清洁验证 2. 检查要点 2.1 检查清洁验证是否是在最差条件下进行。 2.2专用设备是否进行清洁验证。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第四十六条：清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。 1. 条款解读 选择取样部位，确定取样部位的理由和可接受标准 2. 检查要点 2.1检查清洁验证方案描述的取样部位是否合适。 2.2检查取样部位的描述文件是否合理。 2.3检查可接受标准是否符合法规要求或操作要求。 3. 风险点 清洁验证未确定最难清洁部位，易造成最难清洁部位不被彻底清洁，造成清洗死角，污染产品的风险。 4. 典型案例及分析 清洁验证方案规定了相关清洁方式、取样部位，但未对取样部位选择进行说明。 第四十七条：应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。 1. 条款解读 明确采用的取样方法、取样用具等应符合取样要求，不得影响清洁结果。 2. 检查要点 2.1检查清洁验证取样部位的确认。 2.2检查清洁验证取样部位和取样方法是否匹配。 2.3方案中是否评估了取样的有效性 3. 风险点 最难清洁部位取样方法选择错误，易造成取样检测结果不能指导验证结果和评价的风险。 4. 典型案例及分析 设备清洁验证时，选取的取样方式与取样部位不匹配，如设备最难清洁部位表面非常不平整，但采取擦拭取样。 第四十八条：对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。 1. 条款解读 处于研发阶段的药物和不经常生产的产品，可以不做清洁验证，但须每批生产结束后进行 彻底清洁和确认。 2．检查要点 检查不经常生产品种生产结束后的清洁记录，是否进行了清洁效果的严格检查和确认。 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第四十九条：如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。 1. 条款解读 无 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 第九章 再确认和再验证 第五十条：对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。 1. 条款解读 定期评估设施、设备性能、各项管理规程、方法的适用性和有效性，评估工艺的可重现性，以确认它们持续保持了验证状态。 2. 检查要点 2.1查每年的风险评估，是否对清洁方法进行评估，是否根据风险评估内容进行再验证。 2.2查产品质量回顾报告，确认产品工艺的有效性，确定是否需要进行工艺再验证。 3. 风险点 设备未保持持续清洁验证状态，可能造成清洁操作失效，污染产品的风险。 4. 典型案例及分析 企业清洁验证仅首次确认后，未进行评估，也未继续再验证。 第五十一条：关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 1. 条款解读 生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保始终能够达到预期效果。 2. 检查要点 2.1查所有验证的档案，是否规定有验证周期。 2.2再验证是否按周期进行 3. 风险点 关键的生产工艺和操作规程未在持续验证状态，可能造成工艺不稳定，产品出现质量偏差的风险。 4. 典型案例及分析 企业工艺验证仅投入生产首次验证，未进行工艺再验证。 第五十二条：应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。 1. 条款解读 对已有的各项管理规程、文件、验证、体系、方法发生变更，应用质量风险管理方法评估变更可能存在的潜在影响，必要时应进行再确认或再验证。 2. 检查要点 检查企业是否有变更，是否采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响。 3. 风险点 有变更，没有应用质量风险管理方法评估变更可能导致的潜在影响，变更会存在风险。 4. 典型案例及分析 企业清洁验证仅首次确认后，未进行评估，也未继续再验证。 第五十三条：当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 1. 条款解读 验证状态维持期间即使没有发生重大变化，也需对设施、设备、工艺进行回顾审核，当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取措施。 2. 检查要点 无 3. 风险点 无 4. 典型案例及分析 无 专业术语 （1）安装确认：为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。 （2）关键质量属性：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。 （3）工艺验证：证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。 （4）模拟产品：与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特征，可以用来作为模拟产品。 （5）清洁验证：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。 （6）设计确认：为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。 （7）同步验证：在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市 （8）性能确认：为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件记录 （9）用户需求：是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。 （10）运行确认：为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。 （11）最差条件：在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。 （12）生物负荷：存在于原辅材料及其中间产物中的微生物（杂菌或标准中规定菌株）的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果（杂菌或标准中规定菌株）没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数（污染水平）及污染菌耐热性检查。 （13）挑战性试验：旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除10-7的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。 （14）再验证：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 （15）最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。 |
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