这里介绍一个关键中间体1的合成 原始合成路线: 第一批交货后。接下来考虑到工艺的robust,成本,原材料供应,需要开发新的工艺。 第一步:suzuki 1,4-二氧六环做溶剂,会形成过氧化物,被ICH guideline归类为有毒,水中的高溶解性导致难回收,所以考虑换掉它。经过筛选,最终确定条件为:0.25 mol % Pd2dba3, 1 mol % X-Phos,1.5 equiv Cs2CO3, 2-MeTHF 回流4.5 h. 反应中如果加入TBAB相转移催化剂,收率有所增加,并且原料可以一直保持消耗完毕. 最终,2.4kg 化合物2以85%收率,99.4wt%,99.38 LCAP交货. 2. SNAr Reaction to Prepare 1 此SNAr反应,一开始采用7 eq 肼, 在异丙醇中65°C下进行. 但是发现原料4溶解放热, 温度升高到90°C,有安全隐患. 因为肼易燃,甚至在没有氧气的情况下都可以进行, 所以必须进行改进. 使用水做为溶剂,肼的水溶液会相对更实用,并且更安全. 反应温度需要提高到100°C才能增加原料4的溶解度, 降低到80°C虽然结果一样,但是反应时间延长(10h vs 4h). 由于产品1不溶解于水,温度降低下来以后, 就可以高纯度地拿到固体. 在暴露空气的过程中,主要生成了杂质5. 大概有2%, 并且在此结晶的过程中,5可以被完全除去. 改进以后, 以97%的收率, 99.6wt%, 100%LCAP的质量交货几公斤. 在第二次交货以后,就开始考虑商业化进程.重新优化反应 首先交货Pd残留不稳定(2-720ppm), 并且通过统计,22%生产API的费用都消耗在合成化合物1,几千美元/1kg,需要更加便宜的工艺。 继续分析发现,合成1的52%费用用在了原料3. 它的大规模制备和分离难度比较大,于是开始开发新的偶联试剂,化合物7被尝试来替代原料3. 经过优化,确定条件如下: 反应中发现了杂质9,原始工艺可以通过控制使用1.2eq的原料3来控制9的生成,但是使用7的时候,杂质 9的生成不稳定,不同批次间含量经常变化。 研究杂质9的形成,从而有控制它的方案。通过慢慢加入原料7,使用离线HPLC进行检测杂质9的生成。 检测发现杂质9的生成是在反应末期,前期基本控制在很低水平。控制实验发现,把产品4投入到标准反应条件,可以高转化率生成杂质9.说明杂质9的生成来源于产品4. 于是通过控制7的使用量,让氯化物过量,9可以得到控制,延长反应时间也没有问题。 小规模反应的时候,先将各种物料混合,再加热到80°C,规模小的时候可以迅速达到80°C. 但是大规模生产的时候,加热比较缓慢,为了研究传热影响, 花费3h缓慢加热到80°C, 转化率从99%掉到<75%, 并且有>25%的N-甲基吡唑生成, 可能在温度比较低的时候,质子化的速率大于偶联速率. 确实,化合物7在标准条件或者没有Pd的条件下,都会质子解。 但是在标准偶联条件下,没有或者很少有质子化产物,这说明提高温度,偶联速率就大大快于质子化速率. 为了降低7的质子解,将7加入到2和Pd的加热的混合溶液。由于化合物7比较难溶于异丙醇/水,最终选择加入7的浆液。室温下,7在叔丁醇/水中是稳定的,可以大于18h没有变质。 在开发好条件以后,就是工艺后处理问题了,分离纯化4。反应结束以后,加入甲苯作为共溶剂,可以降低产品损失,又可以降低有机相的含水量。其中还有有一个重要的要求就是除Pd。两次20%亚硫酸氢钠洗涤,Pd可以稳定在100ppm以下(100g规模)。公斤级生产,洗完后加个活性碳处理保证控制在50ppm一下。最后,使用0.5 M KF溶液洗涤除去硼相关副产物,然后水洗除去盐。 单独使用异丙醇或者实用异丙醇/甲苯都会有较大的损失。叔丁醇/正庚烷效果较好,极大的降低了损失,并且除杂效果很好。根据溶解度曲线,使用30%比例的叔丁醇/正庚烷结晶。 由于有叔丁醇/甲苯置换为叔丁醇/正庚烷的过程,为了评估30%叔丁醇/正庚烷如果没有完全达到比例对母液损失的影响,一系列30-50%的叔丁醇/正庚烷被用来进行结晶尝试。研究发现,在30-50%这个范围内,4可以完全溶解,并且在降温的时候结晶出来。 最后对花费进行统计,发现尽管多了一步制备硼化物7,但是制备1的费用降低了42%。这引起了合成API总费用8%的降低。经过研发,可以高效的供应化合物4. 学习思考:
原文:OPRD 2017 APSP 标题:Synthesis of Hydrazinyl-Pyridine Intermediate: Phase–AppropriateDelivery DOI:10.1021/acs.oprd.7b00172 |
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