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异烟肼（isoniazid，INH）是人工合成抗生素，1952 年引入临床。INH 对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗各种类型结核病的首选药物[1]。最近，丁香园站内有关异烟肼与维生素 B6 的讨论比较有趣，主要的争论点如下：| 观点1：异烟肼抗痨时需要搭配使用维生素 B6 以减少异烟肼导致的神经毒性。观点2：维生素 B6 会影响异烟肼抗结核疗效，所以不应常规联合维生素 B6。观点3：异烟肼为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟肼时患者体内维生素 B6 的需求量增加。 |
INH 的不良反应除了肝脏毒性还有周围神经炎，这种周围神经炎早期表现为“手套-袜子”状分布的感觉异常，可进展为感觉丧失与肌肉麻痹，表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等[1]。这种不良反应可能与剂量相关，INH 在 300 mg/d 的常规推荐剂量下很少出现这种不良反应[2]。综合站内网友的争论内容，可以将争论点拆解为 6 个紧贴临床的问题，笔者查阅资料，一一解答。Q1：INH 导致周围神经炎机理是什么，与维生素 B6 有何关系？INH 可引起与剂量相关的周围神经炎，而产生这种药物不良反应最根本的原因是缺乏维生素 B6 [3]。维生素 B6 药品说明书：维生素 B6 在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用，同时还参与色氨酸转化成烟酸或 5-羟色胺。异烟肼药品说明书：INH 为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用 INH 时维生素 B6 的需要量增加。维生素 B6 基团在体内迅速转化为辅酶磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，这是蛋白质代谢必需的过程。目前认为高剂量 INH 会与磷酸吡哆醛（维生素 B6 的体内活性物质）竞争阿朴色氨酸酶，影响维生素 B6 的正常代谢，逐渐造成维生素 B6 的缺乏，从而产生神经毒性，出现周围神经炎症状。原有轻微维生素 B6 缺乏的患者，INH 治疗治疗期间易出现周围神经炎，包括孕妇、癌症、尿毒症、营养不良、慢性酗酒、慢性肝病及老年患者等。所以对于上述人群，接受INH治疗时应同时补充维生素 B6，可予维生素 B6 10-50 mg/d 预防周围神经炎[2]。Q3：INH 治疗时需要常规补充维生素 B6 吗？INH 治疗不推荐常规补充维生素 B6 预防，因周围神经炎不良反应并不常见，而且周围神经炎也易于识别、易于治疗[2]。所以内科学第九版[4]建议：「如果发生周围神经炎可服用维生素 B6」，言下之意不建议常规补充维生素 B6。Q4：INH 与维生素 B6 同时使用会降低 INH 疗效吗？查阅 INH 的国外药品说明书[5]，INH 与维生素 B6 没有药物相互作用，可以理解为两药同时使用并不会降低 INH 的疗效。但 McKUNE 等研究[6]认为，大剂量维生素 B6 或可降低（may reduce）INH 的抗菌活性，应予避免。INH 治疗期间如出现周围神经炎，Girling[7]的观察性研究认为可予维生素 B6 100-200 mg/d 治疗成功，无须停用 INH。存在药物不良反应时应权衡利弊，出现严重不良反应（如肌肉麻痹）时仍应考虑暂停 INH。Q6：INH 过量中毒如何使用维生素 B6 急救？INH 说明书上有「INH 中毒时可用大剂量维生素 B6 对抗」，但怎么用 INH 的说明书没写，但维生素 B6 的说明书上有：「用于异烟肼中毒解毒时，每 1 g 异烟肼给 1 g 维生素 B6 静注」。过量使用 INH，如 80 mg/kg~150 mg/kg 可引发神经毒性，严重者可致死。但目前认为绝大多数过量中毒患者经早期合适的治疗可获救成功。无症状患者：活性炭可减少 INH 的胃肠吸收，催吐洗胃，注意保持呼吸道通畅。急性摄入异烟肼 ≥ 80 mg/kg者应予静脉维生素 B6 治疗。如服用剂量不明，成人可初始维生素 B6 5g 静注（持续 30~60 分钟）。有症状患者：常规呼吸循环支持、洗胃的同时，如知晓服用剂量，可予可缓慢弹丸式静注维生素 B6（3~5分钟），维生素 B6 与 INH 的剂量相同（1：1）。如 INH 服用剂量不明，可考虑维生素 B6 初始 5 g 弹丸式静注（成人）。若癫痫持续，可重复使用维生素 B6。维生素 B6 很少需要用到 10 g 以上的，维生素 B6 的最大安全剂量尚不明确。维生素 B6 无效时可使用安定。总结- 周围神经炎是 INH 最常见的不良反应，主要表现为手足感觉异常；
- INH 治疗时一般无须常规补充维生素 B6，出现周围神经炎时可予维生素 B6治疗；
- 如合并有营养不良、酗酒及糖尿病等情况时推荐合用维生素 B6 预防周围神经炎。
1. 杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 人民卫生出版社, 2018.2. GraysonML, editor. Kucers’ the use of antibiotics: a clinicalreview of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs.,Seventh edition. Boca Raton: CRC Press; 2017.3. DrugInteraction Report.https://www./disease-interactions/isoniazid.html#peripheral_neuropathy.4. 葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学[M]. 第9版. 人民卫生出版社, 2018.5. LABEL:ISONIAZID tablet.https://dailymed.nlm./dailymed/drugInfo.cfm?setid=14c12014-c306-4c8e-9b25-72604793ff43.6. McCUNER, Deuschle K, McDERMOTT W. The delayed appearance of isoniazid antagonism bypyridoxine in vivo. Am Rev Tuberc 1957;76:1100–5.doi: 10.1164/artpd.1957.76.6.1100.7. GirlingDJ. Adverse effects of antituberculosis drugs. Drugs 1982;23:56–74.doi: 10.2165/00003495-198223010-00003.
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