【原】盘点2020上市的抗体新药-（7）Belantamab mafodotin

 概述   

2020年8月5日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了belantamab mafodotin（商品名BLENREP®），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者至少接受过4种治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。belantamab mafodotin是一种B细胞成熟抗原（BCMA）靶向抗体和微管抑制剂的抗体偶联药物（ADC），此前，该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。此次批准，基于DREAMM临床试验项目的数据，DREAMM临床开发项目共包括10项临床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在评估Belantamab mafodotin作为单药疗法以及用于组合疗法一线、二线及多线治疗MM的疗效和安全性。Belantamab mafodotin由葛兰素史克（GSK）开发，值得一提的是，Belantamab mafodotin是全球获批的第一个BCMA靶向疗法，同时也是GSK在2020年收获的第五个重大药品批准。

 药效学与药代动力学   

Belantamab mafodotin是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。Belantamab mafodotin通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。

Belantamab mafodotin表现出剂量比例的药代动力学，随着时间的推移，清除率逐渐降低；达到稳定状态的时间约为70天。在0.5小时的输注时间后，Belantamab mafodotin的最大血浆浓度出现在输注结束时或之后不久。每3周给药方案下，Belantamab mafodotin的累积量约为70%。下表显示了在第1周期中服用2.5 mg/kg剂量的Belantamab mafodotin的药代动力学。

Belantamab mafodotin的平均稳态分布容积为11L (15%)，在稳态下，Belantamab mafodotin的总血浆清除率（0.7L/天）比第一次给药后（0.9L/天）低约22%。Belantamab mafodotin的终末期半衰期在第一次给药后为12天，稳态下为14天。

 临床试验   

DREAMM-2是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往过度治疗的（heavily pretreated）R/R MM患者，这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中，患者被随机分为两组，接受每三周一次（Q3W）2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量Belantamab mafodotin治疗。

结果显示：Belantamab mafodotin（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的ORR为31%（与6个月数据一致）、中位缓解持续时间（DoR）为11个月（95% CI:4.2-未达到）、中位总生存期（OS）为14.9个月（95% CI:9.9-未达到）。在病情缓解的患者中，大多数（58%）病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解（≥VGPR），包括2例严格的完全缓解（sCR）和5例完全缓解（CR）。获得临床受益的患者比例为36%（95% CI:26.6-46.5）。

在ASCO年会上，GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展，调查了Belantamab mafodotin（2.5mg/kg，Q3W）联合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的疗效和安全性。

初步结果显示，Belantamab mafodotin联合BorDex（B-Vd）治疗的总缓解率（ORR）达到了78%（n=14/18；95% CI:52.4-93.6），50%为非常好的部分缓解（VGPR）、28%为部分缓解（PR）。获得临床受益（最小缓解或更好）的患者比例为83%（95% CI:58.6-96.4）。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。这些结果，证实了Belantamab mafodotin作为单药治疗和联合治疗在多发性骨髓瘤早期患者中的潜力。

 不良反应   

在DREAMM-2中评估了Belantamab mafodotin作为单一药物的安全性。患者接受Belantamab mafodotin推荐剂量2.5mg/kg，每3周静脉注射一次（n=95）。在这些患者中，22%的患者暴露6个月或更长时间。接受Belantamab mafodotin治疗的患者中有40%出现严重不良反应。严重不良反应发生率>3%的患者包括肺炎（7%）、发热（6%）、肾功能损害（4.2%）、败血症（4.2%）、高钙血症（4.2%）和输液相关反应（3.2%）。3.2%的患者发生了致命的不良反应，包括败血症（1%）、心脏骤停（1%）和肺部感染（1%）。

接受Belantamab mafodotin治疗的患者中有8%因不良反应而永久停药；角膜病变（2.1%）是导致永久停药的最常见的不良反应。在接受Belantamab mafodotin治疗的患者中，有54%因不良反应而出现剂量中断。超过3%的患者需要中断剂量的不良反应包括角膜病变（47%）、视力模糊（5%）、干眼症（3.2%）和肺炎（3.2%）。29%的患者因不良反应而减少剂量。超过3%的患者需要减少剂量的不良反应包括角膜病变（23%）和血小板减少症（5%）。

最常见的不良反应（≥20%）为角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。最常见的3级或4级（≥5%）实验室异常为淋巴细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低、中性粒细胞减少、肌酐升高和γ-谷氨酰转移酶升高。

 免疫反应  

与所有治疗性蛋白质一样，Belantamab mafodotin具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。在Belantamab mafodotin的临床研究中，<1%(2/274)的患者在治疗后检测出抗Belantamab mafodotin抗体。两名患者中的一名在治疗4周后检测出中和抗体。由于抗Belantamab mafodotin抗体的患者数量有限，无法得出免疫原性对药代动力学、疗效或安全性的潜在影响的结论。