《Pituitary》 杂志2021年8月3日在线发表意大利的Alberto Ragni, Alice Nervo, Mauro Papotti,等撰写的《神经内分泌肿瘤垂体转移:1例报告和叙述性综述。Pituitary metastases from neuroendocrine neoplasms: case report and narrative review 》（doi: 10.1007/s11102-021-01178-9.）。
目的:垂体转移(PM)是不常见的发现，主要来源于乳腺癌和肺癌。记录中没有广泛的神经内分泌肿瘤(NENs) 垂体转移(PM)的综述。在此我们报告一例来自胰腺神经内分泌肿瘤的垂体转移(PM)，并回顾文献中报道的神经内分泌肿瘤垂体转移(NEN PM) 的临床特征。方法:本文报告一例来自胰腺神经内分泌肿瘤(NENs) 垂体转移(PM)患者。我们也回顾了文献中报道的43例神经内分泌肿瘤 垂体转移。结果:一例59岁女性患者，之前因分化良好的胰腺NEN(已知有肝转移)接受十二指肠-胰头-胰腺切除术（duodeno-cephalo-pancreasectomy），接受68 Ga-DOTATOC PET/CT检查，发现垂体有摄取。随后的MRI显示垂体病变，向鞍上延伸。在排除了MEN 1的诊断的激素和基因诊断检查之后，头痛和视力损害的恶化和病变的增长导致手术切除。位于垂体的胰腺NEN被确定。在已发表的NEN PM病例中，最常见的肿瘤类型是小细胞肺癌(SCLC)，占近一半的患者，其次是支气管和胰腺分化良好的NEN。最常见的症状是不同程度的视力损害，而一半的患者报告头痛。大约四分之三的患者出现部分或全部垂体前叶功能减退，而尿崩症则不常见。最常见的治疗方法是手术切除，其次是放疗和化疗。临床结果与之前报道的实体瘤垂体转移（PM）相一致，中位生存期为14个月。垂体转移（PM）手术与延长生存率相关。结论:虽然累及垂体前叶似乎更为频繁，来自神经内分泌肿瘤（NEN）的垂体转移（PM）与其他实体肿瘤的转移瘤具有相似的临床特征；在重点关注的放射影像学研究之后，特别是考虑手术方法时，必须进行彻底的垂体激素评估。对垂体转移（PM）的最佳管理仍然存在争议，似乎主要是由原发肿瘤的进袭性和存在的症状所驱动。在分化良好的NEN中，特别是在有症状的垂体转移（PM）中，手术切除可能是一个合理的方法。引言垂体转移(PM)是罕见的发现，其报道的发生率是多变的。通常无症状，在尸检系列中患病率较高；此外，在晚期肿瘤患者的影像学检查中也可偶然发现。由于缺乏影像学或临床表现，以及垂体组织侵袭导致激素紊乱的风险，很难将垂体转移（PM）与垂体腺瘤区分开来。乳腺癌和肺癌是最常见转移到垂体腺的肿瘤。然而，特别是在过去的几十年，来自神经内分泌肿瘤(NENs)的垂体转移（PM）的报道越来越多。虽然已经发表了关于几个实体肿瘤垂体转移（PM）的临床表现和管理的广泛综述，但没有关于神经内分泌肿瘤垂体转移(NEN PM) 的专门研究记录。在这里，我们报告了一例来自我们中心的胰腺神经内分泌肿瘤垂体转移，我们回顾了关于神经内分泌肿瘤垂体转移（NEN PM）的已发表的文献(包括单例报告和病例系列)，描述了它们的主要临床、诊断和治疗特征。 病例介绍我们报告一例59岁的女性患者，她在我们的三级中心对转移性胰腺NEN进行随访。该肿瘤在2008年通过腹部CT扫描偶然被发现，因此，患者接受了十二指肠胰头胰腺切除术伴淋巴结切除术（duodenocephalopancreasectomy with lymphadenectomy）。病理报告为G1高分化胰腺神经内分泌肿瘤(NET) (Ki-67指数:4%)，32个切除淋巴结中有1个发生转移。肿瘤细胞不表达胰腺激素，但对一般神经内分泌标志物嗜铬粒素A有强烈和弥漫性免疫反应性（intense and diffuse immunoreactivity）。此外，还检测到抑制素的表达（inhibin expression），而透明细胞改变在NETs中很少出现(见图1)。由于没有残留疾病，当时没有给予生长抑素类似物的辅助治疗。
图1胰腺NEN进展，并转移至垂体。a胰腺NEN的显微镜特征，由间或的透明细胞组成的器官样生长，缺乏不典型性；b Ki-67增殖指数低(1%)，肿瘤分级为G1;c、d嗜铬粒素A、突触素弥漫阳性；肿瘤对抑制素也有强烈的反应。切除的PM有类似的架构(F),但肿瘤细胞没有明显的细胞质,而显示Ki - 67增殖活性增高(8%)。g肿瘤细胞与原发胰腺肿瘤免疫情况相同,对嗜铬粒素A (h)、突触素(i)和抑制素(l)有弥漫反应。
2017年，经过9年的完全缓解，肿瘤复发，MRI发现肝脏小病变，腹部多处淋巴结肿大。当时，患者拒绝接受生长抑素类似物的治疗。2018年6月，再次（restaging）68 Ga-DOTATOC PET/ CT证实存在已知的转移病灶，11个月后大小似乎稳定，并显示垂体腺中放射性示踪剂的累积略有增加。当时，患者主诉双侧乳腺溢症发作，但否认有头痛、或多饮多尿。随后的MRI扫描显示一个大的(最大直径20毫米)垂体病变，被认为是垂体腺瘤。尤其是，病变向鞍上延伸，压迫视神经交叉和鞍上池，有垂体柄移位。在T1和T2加权序列中分别表现为异常的低信号和高信号，并表现出强烈和过早的对比增强(见图2)。视野测量显示双颞损伤。生化和激素测试(见表1)显示按年龄分列的钠、钾、钙、甲状旁腺激素(PTH)、促性腺激素(考虑到绝经后情况)和IGF-1水平正常；相反，泌乳素中等升高，对垂体-甲状腺轴的评估符合继发性甲状腺功能减退。皮质醇对1 μg Cosyntropin（促皮质素）的正常反应排除了继发性肾上腺功能不全的可能。我们开始使用卡麦角林和左旋甲状腺素治疗，随后溢乳消失。对多发性内分泌瘤(MEN) 1综合征进行了基因检测，但排除了MEN1基因突变。
图2术前冠状面(左)和矢状面(右)MRI扫描显示鞍区不均匀病变伴鞍上延伸。
考虑到头痛的逐渐发作、视力损害加重，以及6个月后的后续MRI扫描显示垂体肿块进行性扩大的影像学证据，我们于2019年6月行3D扩大鼻内镜入路至鞍区和鞍上区。术后临床病程以发生尿崩症(DI)为特征，需要去氨加压素治疗。手术标本的组织病理学检查符合垂体局部分化良好的NEN，但在形态学范围内对垂体腺瘤与转移性NET的鉴别诊断是不可能的(见图1)。对垂体激素免疫组织化学染色(泌乳素、ACTH、GH、FSH、LH、TSH)及垂体标志物TPIT、Pit1、GATA3均为阴性。尽管垂体肿瘤不含透明细胞，抑制素免疫染色呈弥漫性阳性，其模式与原发胰腺NET相似。增殖性指数(由对Ki-67的MIB1单克隆抗体来评估)为8%，几乎是原发胰腺NET的两倍。切除肿瘤的病理最终被解释为11年前切除的胰腺G2 NET的垂体转移（PM）。术后激素检查(见表1)证实继发性甲状腺功能减退，并显示继发性皮质醇功能减退。因此，行糖皮质激素替代治疗加左旋甲状腺素和去氨加压素治疗。表1 TSS前后的激素和电解质值。
考虑到肝病的进展，手术后开始每月用奥曲肽治疗。术后3个月和6个月，随访MRI扫描显示鞍区没有残留组织的迹象。可惜的是，对视野的视野计评估没有显示改善。术后1年，患者接受68Ga -和18F-FDG PET/CT重新扫描，显示垂体区无摄取，已知的肝脏和淋巴结转移稳定。患者目前临床状况良好，垂体手术后2年，胰腺NET切除术后13年，通过替代治疗垂体缺乏得到很好的控制。她继续每月用奥曲肽治疗，耐受性良好。文献综述我们全面回顾了文献中所有来自NEN的PM病例。我们使用以下不同组合的关键词检索PubMed和MEDLINE数据库:垂体转移（pituitary metastasis）、鞍区转移（sellar metastasis）、神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumour）、神经内分泌瘤（neuroendocrine neoplasm）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma）、小细胞肺癌（small cell lung cancer）、类癌（carcinoid tumour）。然后对每项检索得到的研究的摘要进行回顾。只纳入英文的摘要和/或全文的出版物。对于缺乏组织学诊断的原发性NEN及其PM的研究被排除在外。图3显示了识别、筛选和排除检索到的文章的过程。
图3文献综述流程图
对于每个病例，我们收集了以下数据:发表年份、患者的性别和年龄、原发肿瘤和PM组织学、发现PM之前已知的转移性疾病、表现出的体征和症状、PM的治疗。在那些没有手术治疗的PM, PM的组织学是通过尸体解剖或病变活检获得的。在可行的情况下，还收集和分析了诊断时的激素变化、放射影像学特征以及生存数据。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存分布比较采用logrank检验。最后，在1984年至2020年期间发现42例组织病理学上与NEN垂体位置一致的垂体肿块；加上我们的病人，总共分析了43例。相关数据汇总于表2。PM患者的平均年龄为58岁(范围23 - 82岁)，女性略占优势(56%)。小细胞肺癌(SCLC)是最具代表性的原发性NEN(49%)，其次是不典型支气管类癌(14%)、胰腺高分化NEN(9%)和甲状腺髓样癌(MTC;7%)。其余病例的原发灶列于表2。只有1例患者(转移性MTC)确诊为多发性内分泌瘤(MEN) 2B综合征。在检索的病例中没有出现MEN 1综合征。表2. 43例NEN PM病例的人口学、病理、临床、激素、影像学和治疗特征。
在23%的患者中，PM表现为一种已知的转移性疾病。在其余病例中，主要包括SCLC, PM是首次出现原发不明的肿瘤性疾病。86%(37/43)的患者可获得激素数据。，在73%的患者中存在的垂体功能减退(定义为至少一种腺垂体激素轴的缺乏)是最常见的内分泌改变。57%的患者出现高泌乳素血症。近一半的患者(51%)涉及性腺轴，而促肾上腺皮质激素轴和甲状腺激素轴受损较少(均为40%)。大约三分之一(35%)的患者报告有尿崩症（DI）。仅在16%的患者中出现全垂体功能减退症(即存在完全的垂体前叶缺乏和尿崩症[DI])。6例患者(4例库欣综合征，2例肢端肥大症)检测到与NEN细胞垂体多肽异位分泌相关的副肿瘤综合征（A paraneoplastic syndrome related to the ectopic secretion of pituitary peptides from NEN cells）。有趣的是，在另外5例病例中，PM发生在垂体腺瘤中(2例无功能腺瘤，1例泌乳素瘤，1例分泌GH的腺瘤和1例分泌ACTH的腺瘤)。95%(41/43)的患者在诊断PM时可获得神经或眼部症状的数据。除6例外，所有患者均存在视觉改变，这最常见的临床表现。具体来说，66%的患者存在视野障碍，44%报告复视或视力模糊，22%至少有一根动眼神经瘫痪。49%的患者报告头痛。84%(36/43)的患者报告MRI和/或CT扫描发现的相关影像学特征。大多数患者(83%)有鞍上延伸;半数以上的患者(56%)在放射影像学检查中发现视交叉移位和/或受压。在1例病例中观察到骨侵蚀，而只有19%显示海绵窦侵袭。4例的放射影像学报告描述了垂体柄增粗或受累及。在少数患者中,作者报道其他脑部结构受累,如第三脑室受压(n = 4)、视神经受压(n = 2)或扩展到桥脑前池（prepontine premesencephalic cistern）(n = 1)。不同的报告中,MRI扫描的T1加权序列和T2加权序列上PM的信号强度,是不同的。在2例病例中，观察到后叶预期的T1高信号缺失。注射顺磁对比剂后，MRI扫描显示一些病变呈均匀强化，而其他研究描述为不均匀强化。在17%的患者中，垂体肿块与其他中枢神经系统(CNS)转移瘤相关。此外，据报道，在3例患者中，在一个封闭的时间间隔内进行了两次MRI扫描，PM快速增长。2例PM出现钙化，1例引起蝶鞍周围纤维化反应。近四分之三(74%)的患者主要通过经蝶入路接受手术切除PM；只有3例患者接受了开颅入路(均在20世纪80年代)，1例患者接受了经睫状体入路。在未接受手术治疗，但根据活检得到组织学诊断的患者中，除1例外，其余均接受了放疗(RT)或化疗(CT)治疗。总体而言，对51%的患者使用放疗（RT）, 对44%的患者使用化疗（CT）。只对2例患者采用肽受体放射性核素治疗(PRRT)与其他治疗相结合。关于PM治疗后的临床、激素和/或局部改善，大多数患者缺乏数据。在有神经预后资料的患者中(30%，13/43)，77%的患者神经症状有临床改善；其中，几乎所有患者均接受手术治疗，只有1例患者未接受手术，但行放化疗（RT和CT治疗）。关于眼部症状(53%患者的数据，23/43)，61%的患者在治疗后出现了一些改善。除了2例外，所有患者都接受了PM手术切除，大多数患者也接受放疗。由于缺乏数据，无法进行PM治疗后激素改善的分析。70%的患者(30/43)有存活数据。诊断PM后的中位生存期为14个月(95% CI 9-21个月)；5例患者存活超过18个月。手术与延长生存期相关(见图4):接受手术切除PM的患者中位生存期为18个月(95% CI 14.0 26.0)，而未接受手术治疗的患者中位生存期为9个月(95% CI 4.0 11.0) (p = 0.09)。与来自其他组织的nen患者相比，SCLC患者的生存率没有差异。
图4垂体转移患者接受手术治疗(虚线)和非手术治疗(实线)的 Kaplan Meier生存分析比较结果。
讨论我们报告了一例来自胰腺NET的PM罕见病例，这给我们提供了一个机会来推测如何区分该病变与垂体腺瘤，并修订关于垂体腺NEN转移定位的文献。即使是在晚期肿瘤患者，垂体转移（PM）是罕见的发现。一般来说，大约5%的已知恶性肿瘤病史的患者被认为有潜在的PM，在乳腺癌患者中比例最高。垂体腺丰富的血供可促进血源性转移、扩散和种植（facilitate hematogenic metastatic spreading and seeding）。正如在本综述中5例患者中所观察到的，甚至可以在可能有激素活性的垂体腺瘤内发生垂体转移（PM）(所谓的“碰撞瘤[collision tumours]”)。与已发表的关于NEN PM的综述相比，本综述·的43例病例(42例来自文献，1例在本综述中报道)所涵盖的时间跨度达36年，可以更好地评估NEN衍生的PM患者的临床特征。在NEN PM患者中，最常见的原发肿瘤是小细胞肺癌（SCLC），这与最近发表的研究一致。考虑到尤其是转移到中枢神经系统的这类肿瘤的进袭性临床行为及其高转移潜能，这一发现在某种程度上是可预期的。在以前关于任何原发肿瘤位置的PM的研究中，它们代表了大约20%-30%的患者中肿瘤疾病的首次表现。相反，在本综述分析的人群中，在大多数患者中垂体转移是恶性肿瘤的第一个表现。大多数患者以小细胞肺癌（SCLC）为代表，其特点是快速转移扩散。在症状方面，来自NEN的PM患者中尿崩症（DI）和高泌乳素血症的患病率似乎与其他关于其他实体肿瘤垂体转移（PM）的报道一致。相反，在来自NEN的PM患者中，垂体功能减退，与最近对来自实体肿瘤的PM的大量综述相比，是更常见的改变；在这篇综述中，最多受累及的垂体轴是性腺轴，其次是继发性肾上腺功能减退和甲状腺机能减退。这些发现与之前的观察结果一致，尽管在那些研究系列中只有少数患者进行了性腺功能减退的检测。垂体转移（PM）的诊断和临床管理，特别是来自NEN的PM，也可能是具有挑战性的，因为正如在这篇综述中所见，可能同时存在副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes）。此外，在评估已知NEN患者鞍区肿块时，应考虑到诊断为MEN综合征的可能性。目前报道的病例只有中度增加的PRL水平与继发性甲状腺功能减退有关。开始使用卡麦角林和左旋甲状腺素治疗，并排除了MEN1基因突变。在我们的分析中，视觉改变和颅神经麻痹的患病率与以前的报道相似。鉴于垂体腺瘤的罕见性，一些作者提出，在存在垂体肿块的情况下，有尿崩症(DI)或颅神经麻痹都应该被诊断为垂体转移（PM），而不是垂体腺瘤，特别是如果进展迅速，且受影响的患者年龄大于50岁。MRI是研究鞍区病变的金标准。尽管一些发现可能指向诊断PM，放射影像学技术通常不能清楚地区分PM和垂体腺瘤。此外，已发表的报告并不总是包括有详细的神经影像学描述，从而限制了NEN衍生的PM(而不是垂体腺瘤)的特定放射学模式的定义。在以往的报道中，垂体转移（PM）被描述为哑铃状鞍内和鞍上病变，矢状面上鞍膈有清晰的凹陷（with a clear indentation at the level of the diaphragma sellae on sagittal images）。然而，这种表现也可能出现在良性肿瘤中。根据其他关于PM的研究，MRI通常在T1加权像上显示鞍区肿块等或低信号，T2加权像上显示高信号，使用钆剂后呈均匀增强。然而，这些发现都没有被证明对PM具有高度特异性。在这个系列中，MRI上垂体病变的信号强度对垂体肿块的鉴别诊断没有帮助。有些病灶表现为不均匀强化，可能是由于病灶内出血或坏死所致。此外，在两个报告的病例中，报告后叶亮度（ the posterior lobe brightness）的缺失，可能是由于肿瘤浸润，类似于在文献中所报道的轶事（anecdotally）。根据从其他肿瘤中获得的PM的可用数据，在我们回顾的大多数病例中都报道了垂体肿块向鞍上延伸。正如我们所观察到的，许多选定的病例也描述了视神经交叉的受累及，以及随后的相关临床影响。作为一种恶性病变，预计PM的肿瘤生长速度会高于垂体腺瘤的，同样高于分化良好的NEN。事实上，在当前的综述中，当在短时间内进行连续的MRI检查，也报告了快速增长的患者(包括我们的患者)。有趣的是，在我们的病例中，PM中的Ki67增殖指数高于原发性胰腺神经内分泌肿瘤（NEN）。这一发现可能反映了肿瘤长期向更高级别发展的趋势，并可能具有预后意义。总的来说，鞍区肿块的鉴别诊断应包括PM的可能性，特别是在年龄超过50岁的患者中，鞍上肿块增强强化、快速增长，伴有神经或激素损害的体征(垂体功能减退、尿崩症、颅神经麻痹)。对于怀疑为PM的鞍区肿块的治疗没有具体的建议。由于常发生鞍上扩展和局部侵袭，常不能完全手术切除。然而，PM的外科治疗(主要通过经蝶窦途径)可以起到缓解症状的作用。在一些队列中，报道的手术后生存率没有显著改善，可能是因为手术指征只考虑了来自更具进袭性肿瘤的快速生长和有症状的垂体转移（PM）。在这篇综述中，我们发现手术切除垂体转移（PM）与生存率的提高有关。通过分析检索到的病例数少的有限数据，这一生存优势似乎与两组患者和疾病特征的差异无关。尽管如此，可以假设，局部或寡转移性疾病和一般良好的临床条件可能支持更积极的治疗选择，因此有利于手术方法和更好的生存率。尽管病例数量少和分析的回顾性性质是该分析的明显局限性，但这一发现可以使手术成为一种合理的方法，不仅可以缓解症状，而且可以延长生存时间。在组织病理学方面，小细胞和大细胞的高级别神经内分泌癌很容易被分类，但垂体腺瘤和转移性分化良好的神经内分泌肿瘤（NEN）的正确区分是一个挑战，因为这些肿瘤的形态特征在不同的位置有很大的重叠。在这种情况下，精心选择的免疫组化组对于良好的鉴别诊断至关重要。具体来说，算法途径表明，作为第一步，包括垂体特异性转录因子(Pit1, TPIT, SF1和GATA3)， TTF1(肺NEN和MTC)和CDX2(肠NEN)。随后，对位点和细胞类型特异性激素产物和其他标志物的免疫染色有助于诊断的细化。在目前的患者中，垂体相关转录因子和垂体激素未表达，这有利于已知胰腺NET的转移定位。在垂体肿瘤中也观察到抑制素的罕见表达，通常与NETs相关，细胞改变清晰，进一步支持病变的转移性。在对垂体转移（PM）的治疗策略中，放射治疗（RT）是另一种有价值的选择，通常在不需要手术或术后情况下使用。最近的一项系统综述显示，接受特别是采用立体定向技术的RT治疗的患者具有显著的生存优势。在我们的研究中，只有两名来自NEN的PM患者接受了PRRT治疗，其中一名患者的放射影像学和临床反应显著。PRRT是一种新的治疗方案，在与重大疾病负荷相关的转移性高分化NEN患者中显示可产生实质性反应。虽然没有专门针对PM对PRRT的反应的研究，但有一些关于PRRT在进袭性垂体肿瘤中使用的报道。尽管有多种可用的治疗方案，来自实体肿瘤的PM仍然是一种预后不良的情况:以前的研究显示PM的中位生存期为13.6个月。这篇综述的数据，中位生存期为14个月，与之前所有实体肿瘤的PM报告一致。总之，PM是一种不常见的NEN表现，在有激素紊乱和/或先前诊断为NEN的患者的眼部或神经系统症状时，应怀疑PM。它们的特征主要与来自其他实体肿瘤的PM相似。然而，来自NEN的PM似乎更频繁地累及垂体前叶而不是神经垂体。因此，全面的激素评估，包括所有的垂体轴，是必不可少的；特别是，必须排除继发性肾上腺功能不全，因为它有生命危险。与垂体腺瘤的鉴别诊断并不容易，因为它至少与分化良好的NEN在形态上有重叠；因此，需要正确使用特定的组织病理学标记物。显然，高的增长率和有伴随的脑损伤的存在应该引起对垂体转移（PM）的怀疑。虽然报道的生存结果仍然很差，但在选定的患者中可以考虑手术切除。
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