 引言该研究第一作者和通讯作者均为Gregory L. Beutner，他是百时美施贵宝公司化学合成部研究人员百时美施贵宝公司是一家以科研为基础的全球性的从事医药保健及个人护理产品的多元化企业，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械。百时美施贵宝公司在美国已有100多年历史，今天已发展成为一家年销售额为200多亿美元，遍及世界120多个国家和地区，拥有54000多名员工的全球性多元化企业，公司总部设在美国纽约。 百时美施贵宝公司在药物研发方面的研究投入是广泛而深刻的，该公司发表的很多科研成果，非常值得我们学习。今天，我们就来学一学他们关于羧酸与胺之间进行酰胺化的研究成果  1 简介酰胺键广泛存在于有机化合物当中，尤其是在具有重要生理活性、药理作用的活性药物中间体（API）意义重大。酰胺键的制备合成，一直以来都是有机合成和药物制备的研究重点。因此，人们开发了多种多样的方法，以便更加有效地形成酰胺键。 此前，小编曾经分享一个关于酰胺键的研究报道：酰胺-实用合成-方法大全（点击阅读详情）。从中可以学习到大规模酰胺化的实用方法。 当然，科技日新月异。问题也是层出不穷。因此，需要不断革新，以满足新的需求。同样的，酰胺化仍然存在一些需要克服的问题，例如：大位阻羧酸或胺之间的偶联，活化试剂昂贵、不稳定等等 在酰胺键制备中，酰基咪唑是一类具有高活性的酰胺转移试剂，可以用于有效地制备酰胺键。  相对而言，酰基咪唑经布朗斯特酸活化，但是，N-烷基化同系物的活性较酰基的高。 上图所示试剂，虽然是良好的酰基化试剂，但是，为了获得更好的制备酰胺键的作用，需要经过分离纯化，以除去高活性的烷基化试剂。因此，限制了这些试剂在合成上的应用。 作为正在进行的大规模合成潜在药物的研究的一部分，作者发现，N,N,N ',N ' -四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)和N-甲基咪唑（NMI）的组合，是一种温和的原位生成高反应活性酰基咪唑的方法，该方法可以高效生成所需酰胺键，并且不会发生差向异构化作用 2探索与优化通过TCFH和NMI实现羧酸与胺之间的偶联：  (1)羧酸与TCFH、NMI在乙腈中，室温反应，即可生成酰基咪唑活性中间体i,(2)该生成的活性中间体具有高活性、中心反应条件等特点(3)随后将所需成酰胺键的胺化合物加入体系，即可完成所需酰胺的制备 依据设想，作者以2,2-二甲基苯乙酸1和对氰基苯胺2a为模型底物，进行反应对尝试：  刚开始，以HATU为活化试剂时，仅2.6%的转化率，令人惊喜的是，反应具有非常好的选择性，酰胺产物比酸酐大于99:1随后，尝试了BEP作为羧酸活化试剂，转化率接近定量，遗憾的是，反应转一地生成相应的酸酐化合物（这可以作为制备酸酐的良好条件） 接下来，尝试TFFH，仍然是选择性生成酸酐，但是转化率低，仅为15.5% 更换TCFH，转化率96.2%，此时仍然以生成酸酐为住；随后，作者尝试将碱更换为NMI，发现转化率略有下降，但是选择性以酰胺缩合为主，酰胺与酸酐比例为72.6:27.4；进一步，将溶剂由DMF更换为MeCN，酰胺选择性更是大于99:1，并且转化率进一步提高到98.5%；随后提高NMI用量到3.5当量，转化率和选择性均大于99.9%后续，尝试了更换活化试剂的组合，没能获得更好的条件 在TCFH-NMI体系，作者通过原位红外光谱进行检测：  可以发现，随着反应进行，化合物ii一经生成即立即消耗，同时有化合物iii生成与消耗，伴随这些过程，酰胺缩合化合物不断产生 据此，作者提出可能的机理过程：  TCFH与NMI首先生成中间体ii中间体ii与羧酸和另外一分子NMI作用，生成四甲基脲和NMI-HX盐，已经关键的活性中间体iii（此即相应的酰基咪唑活性物种） 随后，活性酰胺咪唑iii与体系中的胺发生缩合，生成目标化合物酰胺3a，同时产生NMI-HX 3底物拓展 获得该反应的最佳条件后，作者进行底物适用性研究：  结果可知，该反应条件适用于多种类型的芳基胺化合物，反应收率均是高至优秀，反应对多种官能团都有良好的兼容性 接下来，作者还对首先羧酸与胺的缩合进行了探索：  该条件研究表明，为了保持反应底物的对映选择性，需要降低NMI的用量，当其用量为2.1当量时，反应效果最佳，室温3小时，即可接近定量转化，并且ee值大于99.9%！ 另外，作者还发现BEP活PyBrOP为活化试剂时，反应也可以取得较好的结果 接下来，使用优化的条件，拓展底物：  同样的，大部分反应收率都优秀，并且绝大部分类型底物，手性几乎保持！表明该方法具有非常好的立体保持选择性。 进一步，作者将该方法应用与不同羧酸和胺底物：  由结果可知，反应具有很好的底物适用范围 最后，尝试用于多肽合成： 二肽、三肽，多官能团、含硫、大位阻、具有手性等类型底物，在最优的构型保持反应条件下，基本上都获得了手性构型保持的产物，并且收率非常优秀！ 评述 总体而言，作者开发了一个简单、实用的制备具有挑战性酰胺类型底物的方法，使用TCFH和NMI两个试剂，通过原位生成高活性的酰基咪唑，实现酰胺键的转移构建。该方法不仅具有转化率高、收率优秀特点，而且可以实现大位阻胺、手性羧酸底物构型保持此外，该方法具有的优点还有：副产物具有良好的水溶性，可以通过水洗进行良好的分离除去 这是一个非常好的酰胺化方法，推荐大家在日常合成制备中尝试应用。 |
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