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导语 纳米酶是一类具有类酶活性的纳米材料，因能够解决天然酶稳定性低、成本高、修饰不便、不易储存等局限而受到广泛关注，现已广泛应用于生物传感、生物成像、抗菌、抗氧化、治疗、环境保护等领域。近年来，纳米酶被用作肿瘤治疗的特异性试剂或佐剂，取得了良好的效果。研究人员认为纳米酶具有替代天然酶的潜力，如模拟酶的活性，在肿瘤微环境中产生有害的ROS从而特异性的杀死肿瘤细胞而不会对周围正常组织产生毒副作用。 高活性是纳米酶发挥所需性能的先决条件之一。开发简便方法以制备高活性纳米酶在纳米酶学领域具有重要意义。为实现这一目标，研究人员开发了诸如调整纳米酶晶面、掺杂杂原子、表面改性等方法，更直接的策略是调整纳米酶活性位点尺寸的大小。研究表明：在一定范围内，随着纳米颗粒尺寸的减小，表面原子的利用率、纳米催化剂的催化活性均显著提高。酶作为一种特殊的催化剂，酶催化和化学催化具有相似的催化机制。因此，系统设计并构建具有超小活性中心的纳米酶是开发高活性纳米酶的一种有效策略。 近日，清华大学梁琼麟教授课题组报道了基于金属-配体交联策略所构筑的高活性纳米酶。相关工作近期以“Dual Enzyme Mimics Based on Metal–Ligand Cross-Linking Strategy for Accelerating Ascorbate Oxidation and Enhancing Tumor Therapy”为题发表在Advanced Functional Materials上（DOI: 10.1002/adfm.202103581）。 梁琼麟教授及课题组简介
梁琼麟，清华大学长聘教授、博士生导师。梁琼麟教授课题组以微流控芯片及其与质谱、光谱联用分析技术为基础，发展生命分析与药物分析新方法，开发生物医用新材料新器件，发明器官类器官芯片新模型，致力于服务国家药品质量与安全、新药创制以及中药现代化研究与开发。近年来重点聚焦于器官类器官芯片、单细胞亚细胞分析及基于质谱的多组学分析等。 梁琼麟教授曾主持完成国家重大科技专项第一个微流控芯片药物研发关键技术项目，在器官芯片核心关键技术及血管、肝、肾、肠等器官芯片模型研究方面取得重要进展；2016-2020年间以第一发明人申请发明专利16项（授权8项），以通讯作者在Nat. Protoc.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Anal. Chem.、Lab Chip等重要学术期刊上发表SCI论文60余篇（20篇IF>10）；工作以来，累计发表SCI论文180余篇，Web of Science引用6000余次，发明专利30余项；部分研究成果已在制药企业、临床医院得到广泛应用，曾合作获得国家科技进步二等奖3项。 前沿科研成果 基于金属-配体交联策略的双酶模拟物的构筑及其加速抗坏血酸氧化以增强肿瘤治疗效果 清华大学梁琼麟教授课题组报道了基于金属-配体交联策略所构筑的高活性纳米酶。所制备的纳米酶具有高效的类氧化酶和类过氧化物酶的催化活性。在制备过程中，多巴胺与Fe3+交联生成了聚多巴胺-Fe3+纳米棒。聚多巴胺-Fe3+纳米棒的制备过程具有无模板、一步反应和尺寸可调等优点。由于聚多巴胺-Fe3+纳米棒衍生的纳米材料具有超小的催化活性中心（2-3 nm）和很高的原子利用效率，该纳米酶表现出了高效的类酶活性。此外，该纳米酶还具有比表面积大、稳定性高和可回收等特点。该纳米酶能够进一步催化抗坏血酸氧化以增强肿瘤的治疗效果（图1）。 图1. 基于金属-配体交联策略制备的具有超小活性的纳米酶及其用于加速抗坏血酸氧化以诱导癌细胞消融 （图片来源：Adv. Funct. Mater.） 在抗坏血酸氧化过程中，能够在短时间内（18 min）产生大量有毒的羟基自由基（·OH）并导致癌细胞的快速死亡。体内外结果均表明：纳米酶的抗肿瘤治疗效果显著增强。该纳米酶的细胞毒性研究表明：当纳米酶浓度高于100 µg/mL时，对乳腺癌细胞活力具有明显抑制作用。这可能是该纳米酶具有类氧化酶活性和类过氧化物酶的活性导致。将含有5 mmol/L抗坏血酸钠和50 µg/mL纳米酶的培养基用于培养4T1细胞时，约有90％的细胞死亡。通过瘤内注射，在治疗10天后，与注射PBS溶液的小鼠相比，注射纳米酶和AA混合液小鼠的肿瘤受到明显的抑制。肿瘤体积结果表明，抑制率达到60%。在整个治疗期间，所有实验组的小鼠体重均未见明显变化。H&E染色结果显示，经过纳米酶和AA共同治疗的肿瘤，相对其他组出现较强的染色质和细胞核碎裂，这表明癌细胞的坏死和凋亡（图2）。 图2. 具有超小活性的纳米酶用于加速抗坏血酸氧化以诱导癌细胞消融 （图片来源：Adv. Funct. Mater.） 作者还研究了该纳米酶催化抗坏血酸氧化的机理。作者分别利用超氧自由基检测试剂盒、过氧化氢检测试剂盒、羟基自由基检测试剂盒检测了反应过程中产生的的超氧自由基、过氧化氢、羟基自由基。实验结果表明：在抗坏血酸钠的氧化过程中，该纳米酶通过氧化酶活性将氧气活化为超氧自由基，之后超氧自由基在短时间内快速的氧化抗坏血酸而产生大量的过氧化氢；同时，过氧化氢经过纳米酶的过氧化物酶活性转化成强细胞毒性的羟基自由基并最终诱导肿瘤细胞死亡。此外，通过DFT理论计算进一步证明了该反应途径的正确性（图3）。 图3. 纳米酶催化抗坏血酸氧化的DFT理论研究 （图片来源：Adv. Funct. Mater.） 这项工作不仅可以启发基于金属-配体交联策略用于制备其他纳米酶，而且可以促进抗坏血酸作为抗肿瘤药物用于肿瘤治疗的相关研究。该论文的第一作者为清华大学博士艾永建，通讯作者为梁琼麟教授。上述研究工作得到了国家重点研发项目、国家重大专项、国家自然科学基金等项目的资助。 |
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