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日前，2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（以下简称“指南”）被正式发布。基于一贯沿袭的科学循证、与时俱进和注重临床操作等特色，新版指南带来了多项更新。其中，胃癌免疫治疗的更新堪称最大亮点。 同期，一项名为CheckMate -649，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗（O药）联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的III期临床研究达到主要研究终点总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 胃癌免疫治疗成为8月焦点。近日，肿瘤瞭望特邀CSCO专家组成员、华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授就胃癌诊疗指南的更新进行了深入解读。 诊疗更新各具亮点，免疫“纳”入I级推荐 2020版指南的变化主要在于病理诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌药物治疗三方面。紧追前沿治疗趋势，指南在大胆推进更新的同时，在精准性与循证性上也下足了功夫： - 病理学诊断方面，特别新增与细化了分子检测内容； - 手术胃癌的综合治疗方面，尤其强调了术后辅助放化疗及围手术期化疗的循证更新； - 转移性胃癌的药物治疗方面，针对胃癌三线治疗的免疫治疗推荐更新，则最能说明“精准循证”的特色。 纵观胃癌免疫治疗的指南推荐记录，免疫治疗首次写入指南是在2018年，PD-1抑制剂单药治疗被列为III级推荐，1A类证据；2019年，PD-1抑制剂单药治疗升级为II级推荐，1B类证据；2020版指南中，中国目前唯一获批胃癌适应症的免疫肿瘤药物纳武利尤单抗“更上一层楼”，成为唯一被I级推荐（1A类证据）的PD-1抑制剂，且不受CPS评分限制。 “往年的CSCO胃癌指南正文中对免疫治疗的推荐没有区分，仅在备注中进行了说明。此次上榜免疫治疗药物的单独细化推荐也是指南发布以来的首次改变。”袁响林教授表示，“胃癌三线治疗仍然非常重要，既往I级推荐药物仅有阿帕替尼，纳武利尤单抗单药治疗的加入，标志着其已成为胃癌三线治疗的新标准，有望改变胃癌三线治疗的整体格局。” 打开腾讯新闻，查看更多图片 > 图1. 2020版指南对晚期胃癌三线治疗的推荐 优势数据“尤”其亮眼，以“吸引力”循证推荐 袁响林教授指出，本次纳武利尤单抗获得单独升级推荐的原因主要是基于临床试验的循证结果，即ATTRACTION-2研究所证实的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）显著获益。 ATTRACTION-2是一项大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期对照试验，研究纳入493名中国台湾、日本和韩国患者，旨在探索接受过≥2种化疗方案治疗的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌（GC/GEJ）患者中使用纳武利尤单抗的疗效和安全性。纳武利尤单抗相比安慰剂组明显提高患者的OS、PFS和客观缓解率（ORR），以下几项数据尤其亮眼： 超过1/4患者的生存时长超过一年：研究组和对照组的中位OS分别为5.26个月和4.14个月，纳武利尤单抗降低38%的死亡风险（HR=0.62, P＜0.0001）1。纳武利尤单抗组的1年OS率达到27.3%，相比安慰剂组的11.6%提升1倍多；在2年和3年随访中，研究组相对照组的OS优势持续维持（10.6% vs.3.2%; 5.6% vs.1.9%）2,3。 图2.两组的1年、2年和3年OS率 获益患者的中位生存超过2年：晚期三线及三线以上达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的胃癌患者人群中，1年OS率高达87.1%，2年OS率为61.3%，3年OS率35.5%，获得CR或PR的患者的中位OS达到26.68个月2,3。这说明，纳武利尤单抗治疗一旦有效，生存获益稳定持久，中位生存超过2年，逾1/3患者可活过3年，免疫治疗的“拖尾效应”明显。 图3. CR/PR患者的OS 不良反应安全可控：纳武利尤单抗的安全性与既往其他实体瘤临床试验报道的安全性一致，早期发生治疗相关不良事件（TRAEs）患者的中位OS是未发生TRAEs患者的2倍（7.95个月 vs. 3.81个月）。 中国患者的获益与整体人群一致：2019年CSCO年会公布的ATTRACTION-2中国台湾地区亚组数据显示，纳武利尤单抗在中国台湾患者人群的疗效和安全性结果与整体人群数据基本一致。纳武利尤单抗组和安慰剂组的1年OS率分别为20% vs. 0%，2年OS率分别为10% vs. 0%；纳武利尤单抗组的死亡风险与安慰剂组相比降低51%（HR=0.62），较整体人群的数据38%更低，明确了免疫治疗对于中国台湾患者亚组的附加价值4。 基于ATTRACTION-2研究成果，纳武利尤单抗成为了目前唯一经III期临床研究证实能够为中国晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。纳武利尤单抗用于三线胃癌的疗效不依赖于CPS评分，对于没有检测的患者应予以优先考虑；同时，免疫治疗相对更可控的不良反应也是推荐的考量因素之一，袁响林教授提及，抗血管生成药物对于我国的晚期胃癌患者存在部分不良反应无法耐受的问题，而纳武利尤单抗的整体不良反应相对较少。 “不同PD-1抑制剂的循证医学证据不同，获益人群范围也不同，这便是指南推荐落实差异化与精准化的一个重要理由。”袁响林教授总结。 新指南“精准化”亮剑，着力增强免疫获益 和肺癌相比，免疫治疗在胃癌领域的探索与应用尚属初期，治疗效果也仅凸显于小众群体。因而胃癌免疫治疗后续发展的驱动力，除了已在进行的联合方案探索，还需引导精准免疫治疗发展以提升获益。 袁响林教授介绍，目前已发现对一些分子标记物筛查富集之后的患者，有潜力成为未来胃癌免疫治疗的优势人群。临床实践证实，带有错配修复缺陷（dMMR）、EB病毒表达阳性及PD-L1 CPS评分的胃癌患者对免疫治疗有较高的敏感性；此外，评价疗效方面，袁响林教授提及，《自然·癌症》近日刊登一项研究发现，接受 PD-1抑制剂治疗后，ctDNA水平下降预示免疫治疗的疗效可能更好。 根据潜在获益优势人群，精准免疫治疗应检测先行。2020版指南的分子病理更新中，就免疫治疗相关新增了NGS检测作为II级推荐，强调了PD-L1检测标本要求和CPS评分解读，以及EB病毒感染、MSI/dMMR状态等指标，这对于进一步提高胃癌免疫治疗的疗效，以及促进免疫治疗在临床的推广应用有重要指导价值。 免疫联合化疗生存获益明确，一线应用前景可期 胃癌治疗之难，尤其在于晚期。目前，晚期胃癌的一线治疗仍以化疗为主，未来免疫治疗是否有望应用于一线为晚期胃癌的治疗带来更多生机？眼下，多项免疫联合化疗、靶向治疗的一线免疫治疗研究正在进行当中，袁响林教授对此前景抱有信心。 一项针对亚洲人群进行的名为ATTRACTION-4的 III期临床研究，其第一部分（II期）结果显示，纳武利尤单抗联合SOX或CapeOX方案用于一线治疗手术无法切除的进展期或复发胃/胃食管结合部癌的ORR分别为57.1%和76.5%5，显著高于化疗的约40%左右的数据。 此外，III期临床研究CheckMate -649达到主要研究终点，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌与食管癌一线治疗，显著提升总生存期与无进展生存期。且在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的主要分析人群以及所有随机人群中，均观察到生存获益。 这一系列的阳性结果，使免疫联合化疗的方案有望改变胃癌一线治疗格局，并成为新的治疗标准。 参考文献 1. Chen L-T. et al. A phase 3 study ofnivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junctioncancer (ATTRACTION‑2): 2‑year update data [J]. Gastric Cancer 2019(19). 2. Kang YK, et al. Nivolumab in patients withadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31827-5.Epub 2017 Oct 6. 3. Three-year follow-up of ATTRACTION-2: aphase III study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastricesophageal junction cancer. 2020 ASCO GI Abstract 383 4. Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumabin Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, orIntolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a TaiwanessSubgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting 5. N Boku, et al. Safety and efficacy ofnivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patientswith previously untreated, unresectable, advanced, or recurrentgastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized,phase II trial (ATTRACTION-4). Annals of Oncology 30(2): 250–258.
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