【原】述评｜陈东风：肝细胞癌的临床诊治——从指南到临床实践

临床肝胆病杂志 2021-08-18

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根据恶性肿瘤细胞起源，原发性肝癌主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和HCC-ICC混合型3种。这3种原发性肝癌亚型在发病机制、恶性行为、治疗方法及预后等各方面的差异较大，其中HCC约占85%~90%，是我国最常见的恶性肿瘤之一，仅在我国，每年的新发病例数(约466 000人)及死亡病例数(约422 000人)占全世界总例数的50%以上^[1-2]。尽管近年来随着乙型肝炎疫苗接种人群的增长以及健康宣教的普及，我国HCC发病率开始呈现下降趋势，但患者的总体预后仍不能令人满意。HCC严重危害人民健康，进一步降低其发病率及死亡率的工作依然任重道远。

对于早期HCC患者，如何精准识别高危人群并进行筛查，使患者从早诊早治中获得长期生存；对于具有治疗指征的HCC患者，如何确定患者分期、把握手术或介入等操作的适应证，使患者通过合适治疗获得最大受益；对于晚期HCC患者，尤其是难以接受根治性手术切除的晚期HCC患者，如何通过有效的系统治疗减轻肿瘤负荷、改善肿瘤相关症状、提高生活质量、延长生存时间，这些现实临床问题是肿瘤患者、临床医师、科研工作者共同关注的话题。为此，中国临床肿瘤学会(CSCO)、欧洲肝病学会(EASL)、美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国肝病学会(AASLD)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、亚太肝病学会(APASL)等众多国内外学术研究团体均发布了肝癌诊疗指南，并根据循证医学证据对其不断更新，为HCC患者的临床诊疗实践提供了不断完善的依据和指导。

1国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》强调诊治规范性

2019年12月29日，国家卫生健康委员会医政医管局在2017年版原发性肝癌诊疗规范的基础上，发布了《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》^[3]。在该规范中，专家组从我国HCC患者特点出发，根据患者一般情况(体力活动状态的PS评分)、肝肿瘤情况及肝功能情况(Child-Pugh分级)3个维度，提出了针对我国肝癌患者的分期方案(CNLC)，并归纳出各CNLC分期对应的治疗路线图，为我国HCC患者预后评估及治疗方案的选择提供了重要依据。例如，CNLCⅠ期患者可选择手术切除、消融、肝移植等治疗方式；CNLCⅡ期可使用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、手术切除及系统治疗；CNLC Ⅲ期患者则可采用TACE、系统治疗、放疗等手段；CNLC Ⅳ期患者可选用对症支持、姑息治疗等^[3]。针对患者分期实施不同的治疗措施，显示了CNLC分期方案在指导我国肝癌患者治疗中的价值。

鉴于外科治疗是HCC患者获得根治和长期生存最主要的途径，该规范还对肝切除术的基本原则、全身情况及肝脏储备功能评估方法、HCC切除的适应证、术前及术后治疗、根治性切除标准甚至具体手术切除技术进行了详尽的描述，这不仅有助于内科医生及时准确地判断适合手术的HCC患者，更以官方规范的形式明确了肝胆外科医生在术前、术中、术后对患者的评估及处理要点。同时，对于局部消融治疗或TACE治疗的患者选择、基本技术要求、疗效评价、术后随访等方面，该规范也基于循证医学证据进行了详述。除此之外，该规范还在附录中强调了对HCC患者进行“液体活检”的意义，并列举了灵敏度和特异度可能优于AFP等临床常用血清学指标的“液体活检”标志物：循环游离microRNA组合^[4]、外周血EpCAM+循环肿瘤细胞^[5]、循环肿瘤DNA^[6]等。其中，基于上述循环microRNA模型的肝癌检测试剂盒已在国家药品监督管理局注册，并进入临床应用，有望造福更多HCC患者。

2CSCO《原发性肝癌诊疗指南(2020)》突出进展性

CSCO对于指南的更新制定，不仅涉及国外先进经验，同时还强调我国学者的临床研究。在其发布的《原发性肝癌诊疗指南(2020)》^[7]中，相比于上一版本，较为令人关注的是对晚期HCC治疗用药方案的更新。其中，对于肝功能较好(Child-Pugh≤7分)的晚期HCC患者，指南将我国自主研发的多激酶抑制剂多纳非尼(Donafenib)列入了一线方案(Ⅰ级推荐，1A类证据)。在一项纳入659例患者的开放标签、随机、平行对照的Ⅱ/Ⅲ期多中心临床试验(ZGDH3研究)^[8]中，与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著改善晚期HCC患者总体预后：多纳非尼组与索拉非尼组的中位生存期分别为12.1个月和10.3个月(HR=0.831，95%CI：0.690~0.988，P=0.036 3)，两组的中位无进展生存期以及确认后的客观缓解率、疾病控制率均无显著差异，且多纳非尼在安全性和耐受性方面优于索拉非尼，有望成为一线治疗的优选药物。而且，该版本指南还将我国自主研发的卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)及阿帕替尼(Apatinib)联合应用^[9]，作为奥沙利铂为主方案耐药后的二线治疗(Ⅱ级推荐，2B类证据)，体现了我国在PD-1抑制剂开发应用领域取得的重大进展。

为避免单科诊疗的局限性，该指南还强调应将多学科诊疗团队(MDT)模式作为指导HCC患者诊疗的重要方式，并对MDT的学科构成、成员要求、讨论内容、日常活动进行了统一。MDT模式可为患者提供一站式全套医疗服务、促进学科间交流，且有利于建立完善在多学科专家共识基础上的诊疗原则和临床实践指南。HCC患者可以从规范化基础上的个体化、以临床证据为基础的临床治疗决策中更好地受益。

此外，我国的原发性肝癌指南更新频率较欧美指南更为密集，且均包含了较详细的抗病毒策略以供选择，这体现了我国是肝癌大国和HBV相关HCC仍占主要地位的国情，值得各科医生关注并付诸临床实践。

3欧美指南关注人群筛查及影像评估

对于欧美国家而言，其HCC发病率相对较低，且病因多为大量饮酒、HCV感染、肥胖等，故肝癌指南更多地侧重病因学以及对高危人群筛选及监测。以最新版本的EASL肝癌指南(2018)^[10]为例，在循证医学证据的基础上，使用决策分析及成本效益模型兼顾筛查成本，将HCC筛查目标人群分为了Child-Pugh A/B期肝硬化患者、Child-Pugh C期肝硬化患者、计划进行肝移植的肝硬化患者、非肝硬化的肝炎病毒感染者、非肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者等多个层次，结合由年龄、性别和血小板构成的PAGE-B风险评分^[11]，分别指导监测手段和监测间隔。在AASLD指南^[12]中，则依照HCC年发生率，将高危人群按族裔、性别、年龄、是否存在HBV/HCV感染、是否存在NAFLD相关性肝硬化等进行分类检测，同时对遗传性血色素沉着症肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症肝硬化及儿童HCC等罕见人群的监测也进行了描述。对不同风险等级的高危人群分层监测和随访，体现了国外指南预防为主、早诊早治的观点，同样值得我国临床医生认真研读。

影像学在HCC的诊断中起着至关重要的作用。在活检之前，无创成像即可成为诊断及治疗的依据^[12]。众多肝癌指南均将多相期CT/MRI扫描列为诊断及评估HCC的重要手段。尤其是在AASLD指南中，采用大量篇幅强调了肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS^)[13]在HCC筛查和诊断中的价值。LI-RADS是报告数据体系(RADS)的重要组成，RADS体系由美国影像学会提出，体系中的甲状腺结节危险分层系统(TI-RADS)已在临床广泛应用。LI-RADS利用CT/MRI动脉期强化(包括强化包膜、非周边廓清、阈值增长等主要征象)、病变大小等指标，将影像异质性和疾病性质相统一，可对大于10 mm的肝脏可疑病变进行良恶性区分：LI-RADS 1表示肯定为良性病变(如肝囊肿)；LI-RADS 2表示可能为良性病变(如典型血管瘤)；LI-RADS 3表示发生HCC的可能性较低，如动脉期小结节区域的过度增强；LI-RADS 4表示可能为HCC(如≥2 cm的病变，动脉期过度增强，但并不消退，或在动脉期与肝脏的强化程度相同，但在动脉后期增幅较小等)；LI-RADS 5则表示典型的HCC病灶。LI-RADS为影像学表现不典型的肝脏病灶定性及后续治疗提供了依据，也为HCC防治MDT提供了平台，值得学习应用。在不远的将来，可望将LI-RADS与肝脏的症状、体征、实验室检查有机结合在一起，提出中国特色的不同阶段HCC演进临床表征，更好地指导临床随访及治疗。

肝癌患者表现的多样性和肿瘤本身的异质性是造成HCC早期发现困难、晚期治疗棘手的重要原因。面对众多国内外不断更新的肝癌诊疗指南，临床医生不仅要熟练掌握，更要根据指南侧重和自身认识“取长补短”，以更好指导临床实践。临床相关学科也应加强交流协作，组成多学科团队，根据指南开展HCC患者的诊疗工作，以进一步改善HCC患者的预后。

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