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青霉素、阿司匹林和安定被称为世界医药史上三大经典药物。前面我们已经介绍了青霉素和阿司匹林，这次我们来介绍一下安定—历史上第一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。 1 精神疾病的治疗方法 由于对精神疾病的恐惧和无知，早期人类使用许多非人道且十分暴力的手段驱除精神疾病，诸如移走头盖骨、用火红的铁钳烫肉体、绑在架子上鞭打、用开水或冷水浸泡、旋转疗法等。直到19世纪，人们才逐渐科学地正确认识了这些精神疾病。大多数的精神疾病都是由于脑部的异常导致的，遵循着这样的规律，人们也能够开始寻找有效的治疗方法，其中鼎鼎有名的就是电休克疗法和胰岛素昏迷治疗法。但实际上这两种疗法都是非常危险的治疗手段，危险到人们总是将它与死亡联系在一起。1952年，法国外科医生和生物学家亨利拉博里为人治疗时首次使用了氯丙嗪，从此揭开了精神病药理学的新纪元，人类在与精神病疾病斗争中迈进了一大步。 2 噁庚二唑（Heptoxidiazine） 随着神经科学和精神病学的快速发展，许多药企开始关注神经精神类药物。1954年Roche公司作出了一项决定，大力研发镇静药，并决定要研发出一类药效比现有的镇静剂好且结构新颖的镇静药，斯特恩巴赫博士也被分派到这一战略组建的团队中。他们决定放弃在已有镇静药（如安宁、利血平和氯丙嗪）的基础上对其进行结构修饰，合成出新的镇静药的方案，而主张以噁庚二唑作为先导结构进行新的镇静药的开发。因为他们认为这类结构被研究较少，很容易合成且易于修饰，同时“看起来”应该有生物活性。 的确上述所有这些理由听上去都有点牵强，斯特恩巴赫博士之所以要选择这种全新结构的原因可能就是要开发一类具有全新结构、更好药效的精神类药物，这是出于一份对于自身工作能力的自信以及追求目标的执着。其实很多著名药物的发现都是建立在猜测和推理的基础上的，有的甚至是错误的猜测和推理（如阿司匹林的发现）。而事实证明他们的猜想和推测是错误的。研究者在化合物1的基础上，引入可能提高生物活性的叔胺基团，合成了40种新化合物，但这些化合物都没有抗惊厥和镇静的生物活性。但这里面出现了两个意外的副反应却直接促成了安定合成路线的发现。 第一个是合成的40种新化合物中的最后一个化合物Ro-50690，因为研究者错拿了甲胺代替了仲胺，所以其实Ro-50690是一个副产物，但当时研究者并没有对其进行活性测试，因为当时他们早已对其认定的结构放弃了希望。第二个是结构2中的C-O键很容易断裂形成喹啉类氧化物3。 3 利眠宁（氯氮䓬） 由于没有取得任何阶段性的成果，罗式决定放弃并解散了斯特恩巴赫博士的团队。而在他们清理实验室时，研究员Earl Reeder注意到了Ro-50690这个化合物并没有提交药理部做活性实验。虽然Earl Reeder并没有报太大希望，但他还是将这个化合物送到了药理部。然而药理部测试结果却令人振奋：这个化合物有镇静、抗焦虑和松弛肌肉的作用，且比现在市售的药物效果都好。于是，罗氏决定以Ro-50690为先导化合物做进一步的研究。 由于那时还没有核磁和质谱，研究者只能通过紫外和红外来确定化合物的结构。研究者发现Ro-50690与喹啉类氧化物的结构不同，因此Ro-50690不可能是5的结构。用PCl3脱掉氧原子后，其可以在酸性条件下水解得到氨基二苯甲酮、甘氨酸和甲胺。而等摩尔量的甲胺和甘氨酸只能来自于苯二氮䓬类衍生物，所以斯特恩巴赫才确定Ro-50690应该是化合物6。反应机理研究显示，氮氧原子邻位的碳具有更强的亲电性，有利于甲胺的进攻。 虽然斯特恩巴赫合成了大量化合物6的类似物，但这些化合物活性都比6差。由于化合物6活性高且副作用小，临床试验进展非常顺利，很快就生产上市，命名为氯氮䓬又叫利眠宁。 4 安定（地西泮） 稳定性试验发现，利眠宁的水溶液和混悬液极不稳定，主要原因是2位碳原子及其氨基侧链，所以斯特恩巴赫博士决定利用弱酸对其进行水解，令人兴奋的是水解产物7的镇静作用与利眠宁相当，进一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物8，其镇静活性略有提高，这一结构上的改变为后续的构效关系研究拓宽了道路，最终斯特恩巴赫博士在众多合成化合物中筛选出了安定（化合物9）。 罗氏公司在研发苯二氮䓬类镇静药的过程中合成了3000个相关的化合物，但只有氯氮䓬6和地西泮9两个获得了成功。1963年，Diazepam (Valium安定)地西泮上市，并很快成为了历史上第一个年销售额10亿美元的“重磅炸弹”药物。 5 苯二氮䓬类药物 苯二氮䓬类药物（Benzodiazepines，BZDs），又称苯二氮平，是一类精神药物，其核心化学结构是一个苯环和一个䓬环，其中利眠宁和安定都属于这一类药物。在氯氮䓬和安定的基础上，罗氏又陆续开发出了奥沙西泮（Oxazepam，1965）、替马西泮（1969）和盐酸氟胺安定（1973）等苯二氮䓬类药物。到了1983年，共有17种苯二氮䓬类药物上市，年销量超过了30亿，而今天已经有29种同类药物上市了。其中阿普唑仑和劳拉西泮已经成为最常用的两种苯二氮䓬类药物。对于焦虑、失落、失眠和压力大等症状，药物需要长期服用，甚至要数年。 阿普唑仑 (Alprazolam）是1981年Upjohn 公司（后被辉瑞收购）推出的抗焦虑与镇定药物。然而直到现在（2017）仍然是美国处方量最高的精神药品，同时也是销售量最大的安眠药（超过安定），2017年销售额接近2.3亿美元（鉴于其价格低廉，每日用量大约仅需10美分）。劳拉西泮于1963年获得专利，并于1977年开始于美国销售，列名于世界卫生组织标准药物清单之中，为基础公卫体系必备药物之一。在2011年的美国，本品为用量第二大宗的苯二氮䓬类药物，仅次于阿普唑仑，每年处方数量达2800万笔。 6 苯二氮䓬类药物构效关系 A环7位引入吸电基活性增加，活性顺序为NO2>CF3>Br>Cl。在6,8,9位引入这些基团则活性降低。苯环被噻吩环或者吡啶环取代仍有较好活性，被其他芳杂环取代则活性下降。3位引入羟基使毒性下降。4,5位双键饱和，活性下降。5位苯环取代专属性很高，用其他基团取代则活性降低。1,2位或者4,5位拼合杂环可提高活性。 B环是活性必需结构。1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙基等。2位羰基氧以硫取代或者换成甲胺基，活性下降。 C环是活性必需结构。2’位引入吸电基，活性增加，其中Cl>F>Br>NO2>CF3>H。其他取代基无论引到2’、3’或4’位，均使药物活性降低。 7 苯二氮䓬类药物作用机制 苯氮䓬类药物作用于体内抑制性神经递质：γ-氨基丁酸（GABA）的一种受体“GABAA受体复合物”（复合物包含GABA受体，苯二氮平类药物受体和一个与GABA受体偶联的氯离子通道），而药物与受体的这种作用诱导GABA受体偶联的氯离子通道加强开放，这样会增加氯离子流入胞内的数量，产生超级化而抑制突触后电位，减少中枢某些重要神经元放电，引起中枢抑制。由苯二氮平类药物的作用机理可知，这类药物的效应是和脑内GABA水平密切相关的，如果脑内GABA水平较高，则此类药物的效应会更加明显。 在过去30年中，苯二氮䓬类药物（BZDs）的使用情况有非常大的差异，从完全避免使用到中等剂量至高剂量维持治疗某些焦虑障碍。在21世纪初期，高效BZDs被认为是治疗焦虑和恐慌症的首选药物，因为它们作用迅速，而老的低效BZDs被认为对恐慌症无效。由于耐受性问题和成瘾性的不良副作用，以及对记忆的直接影响，治疗指南中建议用BZDs治疗焦虑症时不易太长时间。 8 结语 正是由于研究者偶然的化学实验失误和开发成功的镇静药的执着，成就了历史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物—安定，同时也是抗焦虑活性的“金标准”。药物开发的历史中总是存在着各种失败、失误和偶然，但机会只留给那些有准备的人。只有那些同时具有好奇心、观察力、创造力与探索精神的研究者才能发现伟大的药物。正所谓千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始“安定”。
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