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【学术】苯二氮卓类药物(安定类/BZDs)总结【收藏备用!】

 hdxx110608 2017-04-13

适应症

一、焦虑障碍

焦虑障碍包括惊恐障碍、广泛性焦虑症、强迫症、社交恐怖症和创伤后应激障碍。选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs)是多数焦虑障碍的一线治疗,苯二氮卓类药物(BZDs)是二线治疗。在惊恐障碍、强迫症和社交恐怖治疗中,SSRls只是替代了三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂的位置,仍需与BZDs联用。

最近有人提出,SSRls联合BZDs有其合理性,因为这两类药物作用机制不同:BZDs激动GABAA受体,SSRls激动5-HT1A受体,故BZDs联合SSRls是治疗多数焦虑障碍的有效方法。此时BZDs应定时用药,而不是必要时用药。在SSRI起效后,BZDs可逐渐撤药。

从原理上看,中枢神经系统有1/3的是γ-氨基丁酸(GABA)神经元,GABA通过激动GABAA受体降低觉醒性。GABAA受体含有α、β、γ、δ和ρ共5个亚基,每个亚基含有4个跨膜区,分子中心部位形成Cl-通道。不同亚基上有不同药物的结合位点。当GABAA受体激活时,通道打开,Cl-流人,细胞膜电位的外正内负状态更加明显,此时称为膜超级化,当膜超级化时,去极化更困难,神经元更难以兴奋,倾向抑制。在α与β亚单位界面上有一个GABA结合点(一个GABAA受体上有2GABA结合点),在α和γ亚单位界面上有苯二氮卓结合点(一个GABAA受体上有一个苯二氮卓结合点),即苯二氮卓(BZDs)受体。

神经成像研究表明,惊恐障碍病人的皮质和皮质下苯二氮卓受体结合下降。导致GABA能下降,觉醒增加,易感焦虑。BZDs通过激动苯二氮卓受体而打开GABAA受体上的Cl-通道,Cl-流人神经元,细胞膜超级化,使去极化更困难,点燃率下降,该效应在海马和杏仁核可抗焦虑。

(一)惊恐障碍

1.急性期治疗:阿普唑仑的惊恐有效率为65%85%(记作3/4),与三环抗抑郁药相当,但起效快,4590分钟起效。缺点是作用持续时间短(46小时),停药后易发生反跳和复发。这时可改用氯硝西泮,有效率78%83%(记作80%),缺点是思睡。其他BZDs如安定和利眠宁也有抗惊恐效应。

2.长期治疗:惊恐障碍是终生性和复发性疾病,30% (1/3)的病人用药维持2年可以停药,25% (1/4)的病人至少维持36年,有的甚至需终生服药。维持量约为有效量的1/3,仅5%的病人需要维持原量或增量。如果病人自感无须维持治疗、不良反应严重、妊娠或计划妊娠时,可逐步停药。一般情况下,在病情完全恢复后,每6个月尝试逐步停药,复发(复发率63%90%)则再用。

(二)广泛性焦虑症(GAD)

1.急性期治疗:阿普唑仑、劳拉西泮和安定治疗GAD已证明有效,效量类似认知行为治疗(CBT)1周显效,主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心,但到治疗46周时.BZDs的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西洋治疗GAD的随机对照研究尚不可用,但临床上已被广泛使用。苯二氮卓类药物与抗抑郁药的疗效差别见下图。

苯二氮卓类药物与抗抑郁药(特指丙咪嗪、SSRIsSNRIs)的疗效差别


苯二氮卓类药物

抗抑郁药

GAD的起效时间

1周内

23

GAD8周疗效

±

GAD的躯体症状

±

GAD的精神症状

±

境遇性焦虑

共患GAD的抑郁症

+:有效;±:效果一般;-:无效

2.长期治疗:在BZDs延长治疗期间,罕见因疗效减退而需增量者。焦虑缓解后,一般宜维持最低有效量。因为广泛性焦虑症有其相对静止期,故每6个月可尝试逐渐停药,复发则再用。

(三)强迫症

1.对强迫无效:强迫症的5-羟色胺(5-HT)能低下,SSRIs增加5-HT能,抗强迫;BZDs不增加5- HT能,故无抗强迫效应,但BZDs激动GABAA受体,衰减强迫伴随的焦虑症状。Crokett(2004)20例服舍曲林的强迫症病人添加氯硝西泮,治疗12周发现,添加氯硝西泮组与单用舍曲林组的强迫改善无显著差异。

2.对焦虑有效:喻东山的临床经验是:当强迫症急性期伴严重焦虑时,氯硝西泮可衰减这种焦虑,但对强迫本身无效,故在急性期可使用.待病情平稳时,焦虑症状不突出,氯硝西泮应逐步停药。

3.不推荐:加拿大卫生部门不推荐用氯硝西泮、去甲丙咪嚷、安非他酮、可乐宁、丁螺环酮、碳酸锂、纳曲酮和辅助吗啡治疗强迫症。

(四)社交恐怖症

1.疗效:社交恐怖症又称社交焦虑症,一线治疗为SSRls,二线治疗为换一种SSRls,三线治疗才轮到BZDsDavidson等对75例社交恐怖症病人用氯硝西泮治疗12周,平均剂量2.4 mg/d,结果有效率比安慰高(78%:20%)。而阿普唑仑的有效率较低,仅38%,断药2个月的复也较高。

2.利弊:B2Ds治疗社交恐怖症的优点为:(1)起效快:12周起效;(2)能迅速调整剂量,必要时临时服药;(3)长期疗效无明显耐受,无须逐步增量。缺点为:非但对社交恐怖症共患的抑郁症无效,而且交恐怖症共患的酒精滥用者增加BZDs溢用的危险性。

3.联合治疗:BZDs联合SSRIs治疗的优点是:(1)BZDS能抑制SSRls最初引起的焦虑症状;(2)两者联用有强化疗效作用;(3) SSRls起效数周后,有可能逐渐停用BZDs

(五)创伤后应激障碍

创伤后应激障碍伴有过度警醒,表现为焦虑和噩梦,BZDs通过激动GABAA受体而抑制蓝斑去甲肾上腺素能,从而抑制过度警醒。但一些证据表明,早期用BZDs反而恶化刨伤后应激障碍,可能是皮质抑制,皮质下创伤性体验脱抑制性释放所致。

二、睡眠障碍

睡眠障碍有两层含义:①夜间睡眠不好(包括入睡困难、夜间频醒和早醒后不能再睡);②次日疲乏和思睡。BZDs通过激动GABAA受体而提高GABA能传导,抑制大脑皮质,治疗睡眠障碍。

(一)按病程分类

1.一过性睡眠障碍:病程不超过6天。其中一种原因是向东跨时区高速飞行引起的生物节律障碍,机制是在跨时区高速飞行后光照时间延长,通过视网膜-视束谷氨酸能延长抑制下丘脑交叉上核→颈上神经节功能↓→松果体功能↓,抑制褪黑激素分泌,褪黑激素有催眠性能,其抑制导致失眠,用外源性褪黑激素(市场上的“脑白金”)或低剂量阿普唑仑治疗,几天内迅速改善。

2.短期睡眠障碍:病程在13周之间,是由噪音、高温、心理应激、持续性过早或过迟入睡、用兴奋剂或酒精引超的适应性睡眠障碍。这些因素消除后,失眠即缓解,可用阿普唑仑短期治疗。

3.长期睡眠障碍:病程超过3周以上,是内科疾病、精神疾病和生活习惯问题引起的睡眠障碍。许多长期失眠者常找不到内科疾病或精神障碍,即使找到,治疗这些疾病也未必能改善失眠,故长期失眠需单独治疗,一些长期失眠者服BZDs有效。

(二)按病因分类

1.睡眠窒息:即睡眠期间反复发作性呼吸暂停,分为外周性睡眠窒息和中枢性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽组织经常性阻塞上呼吸道引起,有鼾声;中枢性睡眠窒息是呼吸中枢发出的信号间歇性暂停所致,无鼾声。通过有无鼾声来鉴别是外周性还是中枢性睡眠窒息。

外周性睡眠窒息。45岁左右多见,常见原因为肥胖,其他原因包括扁桃体肥大、颌骨过小、肢端肥大症和糖尿病性神经病,这些因素导致呼吸道阻塞,不全阻塞时有鼾声,完全阻塞时窒息,病人可因窒息而憋醒,或因窒息而翻身侧卧,窒息缓解而再睡。仰卧时舌根后坠,窒息加重;侧卧时舌根侧坠,窒息减轻。治疗应对因,例如:减肥或切除肥大的扁桃体。对症处理可用密封鼻罩正压输氧(0.51.5 kPa)用以冲开被阻塞的呼吸道,改善窒息,但停用则依旧窒息,不解决根本问题。也可用镇静性三环抗抑郁药(如阿米替林)增加口咽部肌张力;相对禁用酒精和BZDs,因为后两者降低口咽部肌张力,加重睡眠窒息。

中枢性睡眠窒息。其发生率随年龄增加而升高,原因是呼吸中枢被破坏,如脑炎、髓质梗塞、延髓空洞症、橄榄体桥脑退化和阿诺尔德-希阿利畸形,少数是特发性的。常与外周性睡眠窒息并存,且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障碍,病人自己未必察觉,只是次日感疲乏、无力,记忆和注意减退,阳痿和抑郁。因为问题出在窒息,故用BZDs有害无益。

2.抑郁症性睡眠障碍:抑郁症白天控制睡眠的能力差,导致白天小睡[非快眼动( NREM)睡眠]比常人多1.5小时,从而降低夜间NREM睡眠的张力,引起快波睡眠潜伏期提前或缩短,睡眠功效下降,反复醒来和早醒。如果剥夺抑郁症白天的睡眠,则夜间睡眠恢复正常。治疗这种睡眠障碍主要是抗抑郁,抑郁改善后白天睡眠减少,夜间睡眠正常化。在抑郁未缓解以前,可用BZDs治疗睡眠障碍。

3.心理生理性睡眠障碍:是在该睡的场合(如卧床)习惯于反复思考和烦恼,导致条件反射性唤醒和失眠;而在不该睡的场合(如开会时)则无这些精神负担,反而能睡着,这种失眠需要间断服用或长期维持氟西泮或硝西泮。Waters等给53例长期失眠成人随机分配用进行性肌肉松弛联合认知注意分散、睡眠限制联合刺激控制、氟西泮15 mg睡前或睡眠卫生教育,结果发现,氟西泮组入睡困难最少,休息最好,生活质量最好。

(三)按现象分类

1.间歇性肢体运动障碍:即睡眠期间腿不自主轻度抽动,抽动时大拇趾呈巴彬斯基样上翘,伴踝、膝、髋轻度屈曲,每夜发作数百次,间歇期为2040秒,可破坏睡眠连续性,引起次日疲乏,可用小量硝西洋控制,但禁用三环抗抑郁药,因为后者能加重该障碍。

2.腿不宁综合征:多年来推荐用氯硝西洋,但氯硝西泮不改变腿运动频度,只是因为镇静效应,病人主观有减轻感。2005年美国食品药品管理局正式批准多巴胺D2受体激动剂罗匹尼罗(ropirurole)治疗腿不宁综合征;多巴胺激动剂普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隐亭和培高利特(pergolide)可能对某些难治性腿不宁综合征有效;阿片类物质如可待因、氢化可待因、羟考酮、丙氧芬和美沙酮已用于治疗难治性腿不宁综合征;某些病人的铁/铁蛋白不足,可补铁治疗。

3.非快眼动睡眠倒错:属于唤醒障碍,包括睡行症、夜惊、意识模糊性唤醒,倾向在慢波睡眠(非快眼动睡眠34相)时发生,一般在入睡后l2小时出现,很少在小睡期出现。可用氯硝西泮0. 52.0 mg睡前,或劳拉西泮12 mg睡前。一般不需逐步增量。由于在入睡后12小时发生,故也可选短效BZDs,如三唑仑0.1250. 25 mg睡前,但三唑仑本身就有致睡行症样行为。

4.快眼动睡眠行为障碍:首选氯硝西洋0.52 mg,次选劳拉西泮12 mg,如伴物质滥用,可选褪黑激素315 mg或普拉克索0.51 mg.

5.睡眠有关节律性运动障碍:包括头躯体摇晃和猛撞,是一种睡眠一觉醒移行障碍,多见于婴儿(60%的是9个月大)将入睡时、小睡时间或正常夜间唤醒后,当时儿童提高四肢,从一边摇摆到另一边,或前后摇摆;或头对枕头猛撞,典型持续515分钟,长则几小时。一般为良性,随着生长发育而自发缓解,也有少数人持续到青少年和成年。发作时主要要保证儿童安全,防止自伤,当引起自伤或影响他人(如借宿过夜)时,可用BZDs治疗,当症状较重或持续3年以上时,应认真排除孤独症、广泛性发育障碍或催眠性肌张力障碍。

(四)用法

1.选择种类:入睡困难宜用短效BZD受体激动剂(如咪达唑仑)或雷美尔通(雷美替胺,ramelteon);夜间频醒或广泛性焦虑症宜用长效BZD受体激动剂(氯硝西泮);当伴物质滥用时,可选雷美尔通。

2.服用剂量:开始服低剂量,如效果不满意,几天后渐增量,以达最低有效剂量。如果失眠或白天痛苦太严重,需要立即缓解,开始可用稍大剂量。某些精神疾病病人需用比推荐剂量高的BZD受体激动剂才有效。

3.服用时间;应在睡前或睡前几分钟服BZD受体激动剂。如服用距睡前时间过长,可增加不良反应危险性。雷美尔通说明书上说明,可在睡前30分钟内服用。

4.服用期限:对一过性失眠和短期失眠,临床医生喜欢用短效BZD受体激动剂,如唑吡坦或扎来普隆,治疗持续时间为4周之内。一些长期失眠者服BZD受体激动剂有效后,难以断药,如果企图断药,随访2年时再服率很高,故没理由阻止该药长期服用。

三、情感性精神障碍

1.抑郁症:有人认为,老一代BZDs的抗抑郁效应可与三环抗抑郁药相媲美,证据是在31BZDs与三环抗抑郁药的对照研究中,仅17个认为三环抗抑郁药效果较好。

BZDs的抗抑郁性能依次为阿普唑仑>安定>利眠宁,尽管许多研究者对阿普唑仑的抗抑郁性能抱很大希望,但多数临床医生还是认为,BZDs虽能治疗抑郁症的焦虑和失眠,但对抑郁症的核心症状(如迟滞、内疚和自杀)无效。故对反应性抑郁可用BZDs联合三环抗抑郁药治疗,对惊恐共患抑郁病人,开始可用BZDs联合抗抑郁药,避免单用BZDs,因为单用BZDs对抑郁无效,而对以抑郁为主,焦虑为次者宜单用抗抑郁药,不宜用BZDs

2.躁狂症:BZDs通过提高GABA能传导,从而抑制神经元,引起镇静效应,抗躁狂。在锂起效以前,可联用氯硝西泮治疗,44%66%的燥狂有效,效果优于锂,但不及氟哌啶醇。氯硝西泮能否预防双相障碍尚有争议。在双相病人中,氯硝西泮12周内就能中断,而在精神分裂症中,即使12 mg/d,也需36个月才能中断。

四、酒精戒断

1.机制:BZDs增加Cl-通道打开频度,酒精促进Cl-内流,两者均致神经元超级化,使神经元不易兴奋。故BZDs与酒精的临床效应有许多相似之处,见下图。鉴于此,BZDs可替代酒精,衰减戒酒综合征,几项再分析支持:BZDs治疗戒酒综合征有效。

BZDs与酒精的临床效应相似


酒精

BZDs

镇静方面

镇静


抗焦虑

抑郁方面

致抑郁


自杀

±(有争议)

依赖方面

依赖


滥用

±(继发性)

脱抑制现象

感情脱抑制

±(高剂量发生)

三种抑制

遗忘


驾驶损害


性功能抑制


戒酒

BZDs

精神病症状

错觉


幻觉


偏执观念

情感症状

焦虑


坐立不安


激惹


抑郁

交感神经兴奋症状


重性症状

震颤谵妄

±(谵妄)


癫痫大发作


呼吸性碱中毒


发热

?(热感)

+:有效;±:效果一般;-:无效

2.顾虑:①BZDs联合酒精可致死,即使在相对低的酒精浓度时也是如此;②BZD与酒精相互强化,可引起运动损害;③BZDs与酒精效应雷同,在酒精戒断背景下,再服BZDsBZDs易成为继发性滥用药和依赖药;④BZDs撤除时易引起反跳症状,而反跳症状又促进再饮酒。

3.用法:BZDs用于戒酒时的剂量比抗焦虑和催眠时为高,常规服法是利眠宁50 mg24小时一次;安定10 mg24小时一次;舒宁60 mg2小时一次,劳拉西泮1 mg2小时一次,35天内逐渐减量。有严重戒酒症状史者需治疗10天,然后逐渐减量。一般最大剂量为利眠宁600 mg/d等价剂量,少数患者可能需更高剂量.

4.选择:对严重肝病病人,宁可选择劳拉西洋,劳拉西泮经葡萄糖醛酸代谢,不为酒精性肝炎、严重肝病和肝硬化所影响,较安全,但劳拉西泮半衰期短,需频繁给药。

五、其他

1.精神分裂症的强制性思维:汪春运(2008)报告122岁的精神分裂症男性,病程6年,主诉每周发作一次思维密集,此时思维又多又快,脑子乱,自己感到莫名其妙,想控制也控制不住,每次发作持续34小时,经利培酮1mg 一日2次,氯氮平75 mg中,100 mg晚,治疗21天,脑子乱的次数无减少,只是发作持续时间缩短到12小时。将利培酮2 mg/日换成氯硝西泮0.5mg 一日2次,此后10周内未发过一次思维密集。提示氯硝西泮辅助氯氮平治疗精神分裂症的强制性思维有效。

2.可卡因撤除:Paine等最近针对可卡因戒断引起的焦虑反应,调查了安定、丁螺环酮、茶苯海明和苯海拉明的治疗效应,结果发现,预先40分钟服安定可完全逆转这种焦虑反应,相反,后三种药物不改善这种焦虑反应。

剂量与用法

对一过性失眠、三环药综合征和抗精神病药引起的锥体外系反应,BZDs低剂量即有效;而对长期失眠、焦虑障碍、重性精神病或综合征,则需标准剂量才有效。

1.持续时间:对一过性失眠、锥体外系反应和破坏行为,只需短期服用BZDs,而对长期失眠和焦虑障碍,则需长期服药,有统计表明,BZDs处方的实际应用长度平均1年半。如果可能,长期失眠可间断使用长效BZDs。精神分裂症病人用BZDs易发生耐受,故使用时间不宜超过1个月。理论上是这样讲,但实际上,即使用氯硝西拌12 mg/d,也需36个月才能中断。

2.特殊人群:老人宜选用溴西泮,不用氟西泮,因为后者易引起跌倒和骨折;妊娠头3个月最好不用BZDs,如果非用不可,可选用硝西泮,因为硝西泮致畸率较低;临产时不用BZDs,因为它能造成新生儿疲软综合征;肝功能损害者可选择劳拉西泮,劳拉西泮经葡萄糖醛酸代谢,不为严重肝病所影响,较安全。

3.药物性能:氟西泮和氯硝西泮是长效BZDs(t1/2>24小时),其催眠性能大于等于第一代催眠药(巴比妥类药物、水合氯醛和导眠能),显效慢,作用时间长,对全程睡眠有效,对睡不沉和早醒效果好,抑制呼吸,次日镇静和操作损害明显,每晚服用可致药物蓄积,但反跳和撤药问题少。相反,三唑仑和速眠安是短效BZDst1/2<6小时),起效快,作用时间短,对入睡困难效果好,但对早醒无效,抑制呼吸弱,次日无镇静和操作损害,每晚服用不会积蓄,但反跳和撤药问题多。阿普唑仑、艾司唑仑和硝西泮是中效BZDs(t1/2=624小时),不良反应介乎长、短效BZDs之间。

不良反应

一、精神方面

1.致抑郁:无对照研究表明,苯二氮卓类药物(BZDs)能引起抑部症。一项大型双盲研究发现,阿普唑仑治疗时出现的抑郁率比安慰剂为低(5%:17%)。故BZDs有关的抑郁症报告多为推测性的。

2.诱发躁狂:多在服阿普唑仑1天~3周内出现:表现情绪轻度升高,话多和动作多,可看作是一神情感脱抑制行为,停药随之缓解。阿普唑仑缘何比其他BZDs更易引起躁狂,可能与阿普唑仑的抗抑郁性能有关。

3.自杀:截至1991年止,普强公司已收集到140例服阿普唑仑期间企图自杀的报告。服阿普唑仑期间的自杀率之所以高,推测是该药经常用于自杀性抑郁症之故。

4.自伤:已报告,6例边缘性人格障碍病人服阿普唾仑后自伤,他扪有很强的冲动行为史,故自伤可看作是一种情感脱抑制行为。

5.滥用:阿普唑仑和安定能迅速起效,并可引起一种快感,后者可引起药物滥用。滥用者的用药不是为了治病,而是一种冲动性用药,剂量常超出治疗范围,且使用不规则,对健康有害。如133岁的特异性社交恐怖症男性,6年前始,每遇要回答领导问题、领导检查工作或开会,事先都要服阿普唑仑1.2 mg,约3小时无焦虑期,比平时情绪兴奋,要在领导面前表现一下才能,有轻松感。4年前结婚,因在婚礼上要忙于应对,故当天服阿普唑仑2.0 mg,一日3次,当时兴奋,婚礼上表现好,事后对许多情节不能回忆。

BZDs的原发性滥用罕见,多是继发于其他药物滥用。主要用来:①缓解其他滥用药物例如可卡因引起的过度兴奋;②减轻其他滥用药物例如酒精的撤退症状;③由于其他滥用药物不断增量,BZDs也倾向逐步增量。故对药物滥用者禁用BZDs

当长期饮酒时,强化GABA效应发生耐受,BZDs激动已耐受的GABA能,效应自然衰减,倾向超剂量滥用,故嗜酒者滥用BZDs的危险性增加。鉴于此,嗜酒的广泛性焦虑症病人不宜用BZDs

6.情感脱抑制:三唑仑或氟安定最常见。阿普唑仑和利眠宁次常见。BZDs高剂量时易发生,表现为丧失理智、激惹、敌意、愤怒、冲动和攻击。可能是这类病人的冲动控制能力本来就差,用BZDs后情感脱抑制性释放所致,改用抗精神病药能改善这种情感脱抑制。汪春运(2007)报道1例双相情感障碍(抑郁相)男性,既往无冲动行为史。病人将氯硝西泮2 mg一日3次擅自改为3 mg早、中,6mg晚时,次日脾气大,砸椅子,出门与卖羊肉串的新疆人吵起来,新疆人拔出刀子,患者敞开胸脯,喊“往这扎”,停氯硝西泮后不再发脾气,听家人话。

二、毒性作用

BZDs激动苯二氮卓类受体,增加GABA能,迅速降低中枢神经兴奋性,可引起许多不良反应,如驾驶损害、遗忘和镇静效应。

1.驾驶损害:BZDs可减慢操作速度,晚间服氟西泮15 mg或硝西洋5 mg,次日驾驶反应延迟80140毫秒,如果车速为每小时70千米,则刹车距离延长814英尺(2.44.3米);BZDs也能衰减操作精确度,使司机难以完成狭路驾驶、障碍驾驶和车辆停放,司机本人往往不察觉,从而增加潜在驾驶危险性。

如果司机患有失眠,最好睡前选择唑吡坦5 mg或扎来普隆10 mg,唑吡坦服用8小时后不影响驾驶,扎来普隆服用4小时后不影响驾驶。如果司机患有焦虑,可选用丁螺环酮,丁螺环酮非但不损害驾驶技能,反而提高驾驶技能。

2.遗忘

(1)顺行性遗忘:BZDs通过激动海马的BZD受体引起遗忘,主要是损害新信息的保存过程,引起顺行性遗忘,老人和学生易感,服药24小时内最明显,可表现为导航错误和旅行性遗忘。由于BZDs不影响既往知识的回忆,故遗忘者其他行为正常。

(2)易感因素:①人脑速度:安定、氟西泮和咪达唑仑入脑快,故遗忘发作快;②达峰时间:服三唑仑1.5小时达峰浓度,这时保存内容损害较重;③效价:高效价BZDs与记忆损害相关联,老人尤为如此;④入睡前:距入睡时间越近的事件,保存越困难。

(3)比失眠:BZDs引起的遗忘效应比失眠引起的遗忘效应轻,故失眠病人服BZDs,反而改善记忆。如果失眠病人担心记忆问题,宁可服三唑仑,也不服氟西泮,因为三唑仑的遗忘率比氟西泮低(4%:19%)

(4)比焦虑:轻度警觉可改善记忆,而高度警觉则损害记忆。BZDs通过改善高度焦虑而改善记忆。如果焦虑病人仍担心记忆问题,可选用舍曲林,后者无遗忘效应。

(5)比镇静:人们容易假定,BZDs是通过镇静效应而引起遗忘。可研究证明,当单剂量服药到达峰时间时,遗忘与镇静相关,但多剂量服药后,这种相关消失。提示长期服药,遗忘不是通过镇静引起的。

(6)药物联用:抗胆碱药和酒精有遗忘效应,当与BZDs联用时,强化遗忘效应,如阿米替林50 mg联合安定15 mg,其遗忘效应比单用其中一种更明显。

3.镇静:最常见,BZDs联用巴比妥酸盐或酒精则加重镇静,因为这三类药均增加Cl-内流,只是渠道不同。BZDs增加Cl-通道打开次数,巴比妥酸盐增加Cl-通道打开持续时间,而酒精增加Cl-入流速度。

镇静一般无危险性,只是引起头晕和说话含糊。罕见停留在催眠相,出现视物显大症,如感室内空间变大。过于提早服催眠药,可能引起这种现象。

静脉注射BZDs(尤其是长效BZDs)引起过度镇静,可能造成危险;①呼吸道保护能力下降可造成吸入性肺炎;②长时间静卧可造成肺栓塞,严重时致死。

4.认知和漫游:BZDs减退认知和运动功能,对睡眠期间有责任或义务者,如夜间需照顾幼童的父母,随叫随到的医疗或公安人员,夜间需入厨的老人,应告知其潜力。另外,BZDs的镇静作用可引起梦游症。

5.贪吃可口食物:BZDs激动GABAA受体的α1亚单位,增加人类摄入可口食物量。

6.抑制性乐高潮:BZDs通过拟GABA能而抑制NE能,抑制性乐高潮。所有BZDs均能抑制男性性乐高潮;安定依赖于剂量能抑制女性性乐高潮。

7.药物过量:BZDs相对安全,过量罕见致死,即使一次服5002 000 mg安定也无严重并发症,2448小时内恢复。因为当药量达到一定高度时,中枢神经系统抑制已达到高原状态,并因药效耐受而使行为效应迅速降低。

尽管单纯BZDs过量较为安全,但若联合酒精或巴比妥酸盐则不再安全,因为它们都增加Cl-内流,加深中枢神经系统抑制;BZDs联用克塞平已有呼吸抑制报告。因此在联用药物时,应考虑这些因素。

三、循环和呼吸系统

1.循环系统:BZDs的心血管不良反应轻微,即使有严重心脏病者也能安全使用,间或有治疗作用。例如:安定通过抗交感神经而降低应激性血压升高;衰减焦虑时交感神经兴奋引起的心动过速;提高狗的室颤-室速阈,甚至在人类也能抗心律失常,尽管未进一步证实。安定可改善心肌梗死的主观不适,衰减心肌梗死头2天的儿茶酚胺升高,防止胆固醇过多引起的血管内皮细胞通透性增加,抑制血小板活化,激活纤溶系统。

2.呼吸系统:BZDs抑制呼吸的危险性常被夸大。现认为:即使在周期性正压呼吸和阻塞性肺病病人中,静脉注射劳拉西泮也无危险性,尽管劳拉西泮联用克塞平已有抑制呼吸的报告。

四、生殖效应

(一)致畸

1.唇裂和腭裂:妊娠头3个月服BZDs,腭裂的绝对危险性<1/1 000.即使是1/1 000,不过比一般人群的0.61 000高出40%。其中低效价药物的致畸率比高效价药物高,尚未发现劳拉西泮有致畸效应,而氯硝西泮已被美国食品药品管理局归为D类妊娠药物,即在人类有致畸危险性,但利大于弊。

2.其他畸形:①唐氏综合征:在妊娠头23天,服BZDs可升高β人类绒毛膜促性腺激素水平,增加唐氏综合征危险性;②肛门闭锁:在胚胎期,肠管发育经过肠腔形成、肠腔阻塞、肠腔网状再通和肠腔再形成4个过程,当妊娠期暴露劳拉西泮时,抑制胎儿肠管发育,已报告与新生儿肛门闭锁相关联;③官内生长迟滞:安定与胎儿宫内生长迟滞相关联,但未报告劳拉西泮或氯硝西泮能引起官内生长迟滞。

3.服药推荐:在妊娠4263天(1.53个月)期间,BZDs可抑制唇、腭发育,此间应避免服BZDs。如果妊娠头3月已服BZDs,到妊娠1618周(44.5个月)时应做B型超声波检查,评价心脏形成、锥管发育和面/腭特征。

(二)新生儿不良反应

1.中毒反应:妊娠79个月服BZDs,可引起新生儿阿普伽评分低下、思睡、不能喂食、肌张力低下、窒息、发绀、体温调节损害和高胆红素血症,以抑制症状为主。但服氯硝西泮(0. 53.5 mg/d)生出的婴儿未发现这类毒性。

2.撤药症状:长期服BZDs的母亲,生出的婴儿可见撤药症状,如震颤、易激惹、坐立不安、使劲吸奶、呕吐、腹泻和肌张力增强,以脱抑制性兴奋症状为主。

(三)哺乳

BZDs也分泌人乳汁,母亲服BZDs哺乳,已报告有镇静、思睡和呼吸损害,延长服用BZDs的母亲断药或中断哺乳,可引起哺乳婴儿的撤药症状。

(四)选择和用法

1.种类:可用文献提示,妊娠期和哺乳期服利眠宁看来是安全的;妊娠期服安定是安全的,而哺乳期服安定,则可引起婴儿的思睡和体重减轻;阿普唑仑也应避免服用。

2.用法:BZDs用最低有效量,分每日2次或3次服用,以免峰浓度过高,单用而不是联合治疗,尽可能短期用药而不是长期维持。

五、老人跌倒和髋部骨折

1.发生机率:64岁以上的失眠老人,服BZD与不服BZDs的跌倒率都高,但不失眠的老人服BZDs不增加跌倒率,提示失眠是跌倒的危险因素,而BZDs不是跌倒的危险因素。其他报告认为,BZDs是跌倒的危险因素。

2.易感药物:65岁以上的老人服长效B2Ds(如安定、氟西泮和氯硝西洋),显著增加跌倒和髋部骨折率,是老人的致死原因之一,故理论上并,老人不宜服长效BZDs,但实际数据显示,老人不服长效BZDs的只有80%,还有20%的服长效BZDs。原因有两种,一是老人的失眠和焦虑难治到非用长效BZDs不可,二是医生未意识到这种用法的潜在风险。

3.易感剂量:氯硝西泮较高剂量易发生跌倒。一位48岁的躁狂男性,服氯硝西泮2 mg中,4mg晚,吃晚饭时睁不开眼睛,走路时两边晃,骑自行车连续跌倒,刹车时平衡不稳,跌倒23次。

4.易感者:有白内障、视力损害、体位性低血压、神经和肌肉骨骼疾病的老人,引起跌倒和髋部骨折的危险性较大,这类病人尽可能不用BZDs

六、矛盾症状

BZDs本来通过缓解焦虑和失眠而改善激越、性功能障碍、操作技能障碍、记忆和学习功能减退。但剂量过大时,反而恶化这些症状。

七、依赖和戒断

(一)依赖

即使服用BZDs数月或数年,也罕见逐渐增量,逐渐增量说明病情加重或药效耐受,而药效耐受才会引起撤药症状,撤药症状是BZDs依赖的主要原因。既然罕见逐渐增量,故罕见发生依赖。

(二)戒断

戒断是指断药后引起昀系列症状,有反跳、撤药和复发三种,这三组症状可相互重叠,称不典型综合征,或称混合综合征。

1.反跳:以快、重、短为特征。快是断药后数小时~数天发作,重是症状的性质与疗前一样,其程度比疗前重40%,短是持续时间短,反跳性失眠持续12天,反跳性焦虑持续3周即自发缓解。两次服阿普唑仑期间的焦虑(服药间焦虑)、服三唑仑早醒后的异常觉醒及次日焦虑均属反跳症状。

2.撤药:以亚急、新和稍短为特征。亚急是断药37天发作,新是出现新症状,包括恶心、厌食、抑郁、狭义的人格解体、非现实感、感觉过敏(视、听、嗅、味和魅)、异常知觉(如幻视)和运动感,断药后出现上述两项症状即可诊断。稍短是持续时间稍短,2周(至多4周)内自发缓解。此外,撤药症状尚有:①植物神经症状:如心率加快、血压升高、出汗和热感;②非特异性症状:常见有焦虑和失眠,其程度比疗前轻;次常见有嗜睡、流感性症状、反射亢进和共济失调,还可见幻视和偏执反应;罕见谵妄和癫痫发作。总之,撤药2周内可出现各种症状,但不威胁生命。例如,137岁的惊恐障碍男性,已服氯硝西泮1 mg/中,2mg/晚近2年。医生让他减至0.5 mg 一日2次,当晚手脚好象不是自己的,走路飘飘然,象在月球上飘(人格解体),一转身好象要晕倒(头晕),恶心,持续7天无改善,恢复氯硝西泮原量后,第一天头晕消失,第二天人格解体好转,第三天正常化。

3.复发:以慢、老、长为特征。慢是断药数周内缓慢发作,老是与疗前一样的老症状,如焦虑和失眠,其程度与疗前一样,长是病程可无限期延长。复发与否取决于原来的病程。

4.机理:正常情况下,BZDs激动苯二氮卓受体,增加GABA能,维之抑制去甲肾上腺素和多巴胺释放,长期服BZDs后,苯二氮卓受体向下调节,效应耐受。突然停药后该受体功能猛然降的比疗前还低,去甲肾上腺素和多巴胺脱抑制性释放增加,其中去甲肾上腺素能增加可解释失眠、焦虑、癫痛发作、颤抖、心率加快、血压升高和击汗,多巴胺升高可解释幻视、偏执反应和谵妄。停药2周内苯二氮卓受体代偿性向上调节至正常,去甲肾上腺素和多巴胺释放正常化,症状消失。

5.促发因素;促发反跳和撤药的因素有:①促使受体向下调节,例如长期、大量、高效价用药;②无充分时间让受体向上调节,例如用短效BZDs或突然戒断;③病人的素质注定其受体向上调节的能力差,例如焦虑素质、睡眠障碍、被动-依赖素质、有饮酒史和女性。

6.处理:复发需要重新用BZDs治疗,而反跳和撤药可按下列4步依次处理:①逐步减药:每周减量不超过安定5 mg等效剂量,1.53个月内减完;②替代:先用长效药物替代短效药物,例如用氯硝西泮替代咪达唑仑再在1.53个月内逐渐减完;③药物治疗:酌情选用丙戊酸钠、卡马酉平、三环抗抑郁药、米氮平、曲唑酮和心得安,其中丙戊酸钠和卡马西激动γ-氨基丁酸能,三环抗抑郁药和米氨平阻断NE的α1受体和组胺H1受体,曲唑酮阻断NE的α1受体,均有镇静效应}心得安阻断β受体,改善心动过速症状。如果再用BZDs,虽能抑制戒断症状,但依赖未能解除,应避免,如果撤药后既有复发,又有撤药症状,喻东山的观点是继续服BZDs,以治病为先,因为依赖是良性的,等疾病不需要BZDs时,再按这4步序列戒断,④住院治疗:在13周内减完药物,因医院内护理条件好,几乎肯定能成功。

禁忌症

BZDs禁用于单纯抑郁、慢性疼痛、酒中毒和药物滥用者,相对禁用于阻塞性睡眠窒息,阿普唑仑不得用于激越和破坏行为者。

药物代谢动力学

1.吸收:抗胆碱药、抗酸药,甚至是食物,都能延迟BZDs的胃肠吸收,使血药浓度上升曲线平钝,不利于诱导入睡,但能延长药物作用持续时间,有利于抗焦虑。Ellinwood等推测,口服避孕药降低了安定的吸收率,停用口服避孕药1周,安定血药浓度迅速增至中毒水平,加重认知和精神运动性操作损害。

2.亲脂性:亲脂性越高,吸收越快,进脑越快,起效较快,作用持续时间越短,如三唑仑;反之,亲脂性越低,吸收越慢,进脑越慢,起效越慢,作用持续时间越长,如氯硝西泮。

3.排泄:各种BZDs失活后,经肾脏排泄,肾功能障碍时虽可蓄积,但无药理活性。

4.性别:对安定,女性比男性代谢慢(Macleod等,1979),但清除快(Greeblant1980)。阿普唑仑代谢和硝西泮清除无性别差异。

5.老人:老人体内的脂肪少,肝肾功能差,血浆蛋白少,导致游离血药浓度增加,加上老人的苯二氮卓受体较敏感,故低剂量BZDs即有效。

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