慢性失眠障碍患者长期使用苯二氮类药物停药的研究进展

苯二氮䓬类（Benzodiazepines，BZDs）药物适用于慢性失眠障碍和焦虑障碍的短期治疗，但由于其会导致患者产生依赖性以及医患对失眠、焦虑和类似症状的非药物治疗知识的缺乏，导致其使用时间延长[1]。目前，常用的BZDs药物有地西泮、艾司唑仑等，使用率为3%~7%，并在一些国家呈现出逐年增加的趋势[2，3，4]，在失眠处方药中高达17.6%[5]，并且大部分处方长期有效。BZDs只能在短期内（1 d~4周）缩短失眠患者的睡眠潜伏期、延长睡眠持续时间，而长期使用BZDs可导致患者出现精神和躯体依赖、不良反应累积。长期使用BZDs治疗相关的不良反应包括增加认知障碍[6]、精神运动障碍与跌倒风险[7，8]、事故[9]、日间镇静、痴呆风险[10]和死亡率[11，12]。在中国[13，14]、美国[15]和欧洲[16]失眠诊治指南中BZDs均不是一线用药，也不推荐将BZDs用于失眠的长期治疗。因此国内外相关指南建议慢性失眠障碍患者应采用合理的停药方法停用BZDs，针对长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停用BZDs的方法包括逐渐减量停药、药物替代治疗和认知行为治疗等。然而，目前缺乏如何在临床中帮助慢性失眠障碍患者停用BZDs的总结和指导。因此本文总结近年来长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药方法的相关研究，为长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者如何合理停药提供借鉴。

本文文献检索策略：在PubMed数据库利用'Benzodiazepine and（discontinuation，withdrawal，detoxification，cessation，dependence，addiction，substance use disorders or long term）and insomnia'进行检索，检索时间为建库至2022-01-11。通过题目和摘要筛选对慢性失眠障碍患者长期使用BZDs药物进行停药的随机对照临床试验、综述和指南，同时将这些文献的参考文献进行整理选择符合主题的文献进行分析总结。

1　BZDs概述

1.1　药动学特点

BZDs口服吸收好，血浆蛋白结合率高，主要经肝药酶代谢（葡萄糖醛酸结合和微粒体氧化），经肾排泄。含有羟基的BZDs（如劳拉西泮）直接通过葡萄糖醛酸结合代谢，t1/2较短，更容易产生依赖性；而大多数BZDs通过去甲基或氧化形式代谢，t1/2较长，有药物蓄积相关风险[17]。

1.2　作用及机制

BZDs对中枢神经系统有着广泛抑制作用，可产生镇静、催眠和抗惊厥等作用。BZDs治疗失眠最初可以改善睡眠连续性相关参数（如睡眠潜伏期和总睡眠时间）[18]，但这类药物减少深睡眠[19]，从而对整体睡眠结构产生负面影响。随着使用时间的延长，BDZs的受体会发生变化其使镇静作用减弱，遗忘效应增加。BZDs通过与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）A型（GABAA）受体上的特定位点结合，增加受体对GABA的亲和力、氯离子通道开放频率，从而增强GABA在中枢神经系统中的抑制作用。GABAA受体由亚基（α1~α6、β1~β3和γ1~γ3）和变体组成，催眠作用主要通过α1亚基起作用，BZDs对GABA受体亚基结合选择性低，因而可出现遗忘和肌松等不良反应。

1.3　长期使用原因

BZDs对失眠的治疗效果可维持7~28 d，之后就会消失，但是医师和患者对该问题认识不足导致了BDZs的长期使用[2]。此外，因其易使患者产生耐受性，通常需要逐渐增加剂量才能获得预期效果[20]。增加长期使用BZDs的风险因素包括：合并精神疾病、年龄增加、教育程度较低、孤独以及回避应对行为[17]。

1.4　停药反应

导致停用BZDs困难和失败的原因主要是停药后出现的戒断症状和原有失眠和焦虑症状反弹。长期使用BZDs后的戒断症状在短效BZDs中发生早，通常在1~3 d内；长效BZDs发生晚，通常在5~10 d内。戒断症状可能表现为躯体症状（如流感样症状、肌肉痉挛）和/或精神症状（如失眠、焦虑、易怒、知觉变化、人格解体、去人格化）[17]。戒断症状类似使用BZDs的原始症状时将导致患者错误地认为需要继续用药。戒断症状和原始症状混合，可能会以更加严重的形式出现，即症状反弹，这将使终止治疗变得更加复杂和困难。

1.5　停药益处

停用BZDs可能给患者带来的益处包括改善患者的睡眠质量、焦虑情绪和记忆，增强其肌肉力量，减少其跌倒和骨折的风险[1]。停用BZDs益处的研究主要以睡眠质量和焦虑情绪为主。一项随机对照试验（RCT）研究显示，停用BZDs能够改善慢性失眠障碍患者的肌肉力量和平衡，从而减少患者跌倒和骨折的风险[21]。有研究证实长期使用BZDs可造成认知功能障碍，并且可持续到停用BZDs之后[6]。因此有必要进一步开展停用BZDs对慢性失眠障碍患者相关获益的研究，才能更好地促进患者停用BZDs药物。

2　BZDs停药时机和策略

2.1　停药时间及影响因素

目前相关指南不建议将BZDs作为慢性失眠障碍患者的一线治疗用药，如果患者需要使用BZDs，应不超过4周。对于使用BZDs超过4周的患者建议采用合理的减量停药方法帮助其停药。BZDs停药建议个体化逐渐滴定减量停药，以尽量减少戒断症状以及癫痫发作的风险[1，22]。个体化逐渐减量停药应考虑多种因素，包括开处方的原因、BZDs类型和剂量、使用持续时间、给药时间和间隔、减量持续时间长、减量率以及社会心理因素（如生活方式、个性、压力源和支持等）[23]。BZDs减量持续时间有时会延长数月甚至数年，而非常缓慢的减量方案似乎并不优于快速减量方案[17]。通常建议的减量持续时间为2~4个月，但是实际时间并不好预测，通常与患者服用BZDs类型和剂量、使用持续时间、患者的身体健康状况和伴随的精神疾病相关[23]。

2.2　停药方法

为保证BZDs停药成功，不同的临床试验使用不同的逐渐减量停药方法，但是直接比较停药方法的研究较少[1，24，25，26，27，28，29，30，31，32]。最常用的建议是每次减量不应超过日剂量的25%，每1~2周调整一次[1，33]，后期甚至可以每1~2周减量12.5%，或者采用间断服药的方法。如果患者出现戒断症状，可以根据患者的症状调整减量速度。相关指南建议将规定的BZDs替换为同等剂量t1/2较长的地西泮，然后将地西泮剂量每2周减量12.5%[23]。但是专门针对慢性失眠障碍患者长期使用BZDs的研究指出，目前没有证据表明改用长效BZDs可以降低戒断症状的发生率，或比短效BZDs更有效，并建议如果剂型不允许减少25%，可以在最初减量50%，在后期减量50%联合间断服药进行，或在滴定的最后改用劳拉西泮或奥沙西泮辅助逐渐减量停药[1]。一项RCT直接比较发现，两种不同减量方式在患者停用和减少BZDs使用上没有区别：一种是在2周稳定期后每周减量约10%，减量速率取决于之前的剂量，如果受试者不能忍受减量，则允许较慢的减量速率；另一种是由医生安排逐渐BZDs减量，减量过程不由研究者决定[34]。因此，目前的研究仅强调逐渐减量停药，但并未给出BZDs逐渐减量停药的最优方案。

3　BZDs停药治疗

3.1　药物治疗

为帮助慢性失眠障碍患者停用BZDs可以使用药物治疗。药物促进BZDs停药的理论依据包括：改善躯体戒断症状（如普萘洛尔可减少震颤和心动过速），减少心理渴求（非BZDs镇静药物），治疗潜在的失眠或焦虑症状（如褪黑素、丁螺环酮、丙咪嗪、普瑞巴林）。目前促进BZDs停药的药物种类包括：抗癫痫药、抗抑郁药、GABA受体拮抗剂和褪黑素等。促进BZDs停药的干预措施主要为促进BZDs停药并停用替代药物或利用另一种具有更少不良反应的药物临时或长期替代BZDs治疗。

3.1.1　抗癫痫药、抗抑郁药和GABA受体拮抗剂

一项荟萃分析[35]以BZDs及其类化合物（Z-药物，如唑吡坦和佐匹克隆）至少使用2个月和/或满足BZDs依赖性标准的患者为研究对象，包括失眠、焦虑等精神疾病患者，最终纳入了关于药物替代治疗BZDs长期使用减量停药的35个RCT研究，观察的结局指标主要包括BZDs的停用情况、对BZDs戒断症状的影响、失眠和焦虑改变情况。该研究发现：抗癫痫药丙戊酸钠和三环类抗抑郁药丙米嗪可以促进BZDs停药，普瑞巴林、卡托普利、帕罗西汀和三环类抗抑郁药可以减少BZDs停药时的戒断症状，但帕罗西汀对BZDs戒断症状的积极作用并没有持续到最长的随访期，卡马西平、普瑞巴林、卡托普利、帕罗西汀可以减少干预结束时的焦虑症状，丙戊酸钠和丙米嗪降低了再次使用BZDs的患者比例；阿吡坦、天门冬氨酸镁降低了停用BZDs的受试者比例，并不适合作为BZD减药时的替代药物，而GABA受体拮抗剂氟马西尼虽然能减轻戒断症状和焦虑，但因其可诱发严重的惊恐发作而中止试验。

3.1.2　Z-药物

Z-药物是目前各失眠指南中推荐在失眠认知行为治疗（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTi）后首选的药物治疗，该药物也是GABAA受体激动剂，对α1亚基的选择性和亲和力高，相对BZDs不良反应少。一项针对接受三唑仑治疗超过1个月的慢性失眠症患者的RCT研究发现，在突然或逐渐停用三唑仑过程中应用唑吡坦可改善患者睡眠质量，减少戒断症状[30]。一项关于失眠且长期服用氟硝西泮患者的研究发现，每周减量50%的重叠佐匹克隆治疗组和安慰剂组在干预5周内主客观睡眠质量均无下降，12个月随访时两组均无需再使用氟硝西泮，短期使用镇静药物两组无区别，68%的患者睡眠质量改善[31]。一项RCT研究比较了BZDs替换为佐匹克隆的3种停药方法：（1）停药洗脱后替代（停药间隔后服用佐匹克隆），（2）停即替代（停药后立即服用佐匹克隆），（3）逐渐替代减药（开始服用佐匹克隆后逐渐减少先前的药物）；该研究发现，佐匹克隆与睡眠质量和警觉性有关，停即替代是最佳的替换方法，未出现明显的戒断症状，常见的佐匹克隆不良反应为口干和味觉异常[36]。Z-药物无论是否联合逐渐减量停药均能够改善患者BDZs停药后的睡眠质量，虽然有荟萃分析显示Z-药物似乎并不增加慢性失眠障碍患者的痴呆风险[37]，但是Z-药物长期使用并不能降低跌倒、骨折等风险[38，39]。

3.1.3　褪黑素及其他药物

早期一项以慢性失眠障碍患者为研究对象利用褪黑素辅助进行BZDs停药的研究发现，褪黑素可对抗戒断症状失眠[27]，后期专门针对慢性失眠障碍患者的研究并未发现褪黑素可以改善BZDs停药的戒断症状[32，40]。食欲素受体拮抗剂如苏沃雷生等能够有效改善失眠，也是目前失眠指南推荐的一线用药[13，14，15，16]，但是缺乏该类药物辅助长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药的相关RCT研究。

总之，Z-药物、抗抑郁药和抗癫痫药等可促进BZDs停药，在停药过程中对患者有一定益处，但目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和中国国家药品监督管理局并没有推荐或批准任何药物用于治疗BZDs依赖或BZDs长期使用后的戒断症状。鉴于目前研究证据质量较低或极低，且研究的样本量较少，因此无法就长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停用BZDs的替代药物给出合适的干预推荐。

3.2　CBTi

CBTi是相关指南推荐用于失眠的一线治疗方法[13，14，15，16]。目前有22项RCT对CBTi是否能够促进长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药进行了研究，CBTi的形式主要包括自我管理的阅读/音频材料CBTi、数字CBTi和治疗师管理的CBTi，CBTi辅助长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药的机制包括：（1）CBTi可以直接改善失眠症状，并且预防失眠复发；（2）CBTi可以减少对BZDs依赖的生理戒断症状；（3）CBTi可以降低失眠患者关于对BDZs药物的错误信念，减轻患者在戒断过程中的预期焦虑[38]。

越来越多的指南建议将CBTi应用于促进镇静催眠药的停药[16，41，42，43]。CBTi辅助BZDs逐渐减量停药治疗在短期内（3个月）有效，可减少BZDs的使用，但在6个月或6个月后无效[44]。CBTi可以改善长期使用BZDs患者的失眠症状，治疗方法包括睡眠评估、基本睡眠卫生、刺激控制、行为疗法和放松技术等。现场CBTi（护士、治疗师或心理学家管理）和交互式数字CBTi有助于慢性失眠障碍患者的BZDs停药，自我管理的阅读/音频材料CBTi可以改善失眠症状，但其在促进BZDs停药方面无效果[39]。CBTi有助于促进BZDs停药，然而实施CBTi的确切时间、持续时间、顺序和成分尚不清楚。

3.3　其他治疗

光照治疗、重复经颅磁刺激、经颅电刺激、生物反馈治疗以及中医治疗等虽然在失眠治疗相关指南中具有低级别的使用建议[13，14，15，16]，但缺少上述治疗方法是否能够帮助长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药的相关RCT研究。一项关于针灸辅助长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药的RCT研究结果显示，未观察到针灸比逐渐减量停药更有利于BZDs停药[45]。

4　小结和展望

综上所述，BZDs在慢性失眠障碍患者中长期使用较为常见，导致患者产生精神和躯体依赖以及不良反应累积。目前缺乏如何在临床实践中帮助慢性失眠障碍患者停用BZDs的总结和指导。针对长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者建议采用逐渐减量停药的方法，但停药过程并无统一的减量方式。抗癫痫药丙戊酸钠和三环类抗抑郁药丙米嗪可以促进BZDs停药，增加慢性失眠障碍患者的BZDs减量率；唑吡坦、佐匹克隆、褪黑素等药物不增加长期观察中慢性失眠障碍患者的BZDs减量率，但是在减量过程中可减少戒断症状并维持患者睡眠质量。CBTi能有效改善慢性失眠障碍患者BZDs停药过程中的失眠和戒断症状。目前关于长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者停药的RCT研究证据质量较低、样本量较少，因此有必要开展更多大样本、高质量的RCT就长期使用BZDs的慢性失眠障碍患者如何合理停药进行研究，以增加患者的BZDs减量率并减少戒断症状和长期使用BZDs的其他不良反应。

本文无利益冲突。

参考文献 略