【原】恶性胸膜间皮瘤，不妨尝试下多酚类化合物（Phytochemicals）

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)是源自胸膜间皮细胞的一种恶性肿瘤，针对不可切除的恶性胸膜间皮瘤，无论是化疗还是双免疫治疗，其5年生存时间仍然没有突破2年的大关。因而迫切需要有突破性治疗手段涌现。在新的治疗手段应用于临床之前，从现在的化合物中尤其是多酚类的化合物中寻找一些对本病有治疗价值的化合物是一件很有价值的事情 。

说起多酚类化合物，相信大多数人是第一次听说。但说起巧克力，相信无人不晓。赋予巧克力独特魅力的成分就是多酚。多酚类化合物，是一类分子结构中含有若干个酚性羟基的植物成分的总称，包括包括黄酮类、单宁类、酚酸类以及花色苷类等酚是在植物性食物中发现的、具有潜在促进健康作用的化合物，被称为“第七类营养素”。

多酚化合物的共同特点是具有良好的抗氧化活性，能与维生素C 、E和胡萝卜素等其他抗氧化物在体内一起发挥抗氧化功效，清除有害人体健康的物质——自由基。多酚类植物化学物质值得研究的一个突出特点是，它们一直是细胞体外高强度机制研究的对象。现在有大量关于它们的抗癌机制的文献，这些文献使它们如何预防或延缓恶性肿瘤的发生合理化。

接下来就来盘点下多酚类化合物对恶性胸膜间皮瘤究竟有哪些作用？

多酚是一组不同的天然化合物，根据浓度、细胞类型和操作条件的不同，它们可能以抗氧化或促氧化的方式作用于细胞。它们的生物促氧化特性对于癌症治疗是必不可少的，因为ROS的过度产生会导致DNA的分解，抑制细胞的生长和死亡。癌细胞比正常细胞更容易受到活性氧的影响。ROS介导的凋亡、坏死和自噬过程是抗癌治疗中理想的靶点。此外，在与多酚化合物联合治疗策略中，ROS有助于增加化疗药物的细胞毒性。

姜黄素因其活性而被广泛研究，是最早被报道导致间皮瘤细胞死亡的化合物之一，部分原因是直接刺激细胞凋亡。姜黄素对MPM细胞的生长抑制作用是通过直接刺激Bax蛋白和caspase-9来实现的，而Bax蛋白和caspase-9都参与了凋亡途径的启动。此外，Wang et al.首次发现姜黄素还参与诱导新的转导分子的表达，包括XIAP相关因子-1(XAF1)和CARP1/CCAR1蛋白，它们负责向细胞凋亡发出信号。最后，他们证明了姜黄素治疗刺激了肿瘤抑制蛋白SULF1的表达，这可能会影响多个酪氨酸激酶信号通路，使SULF1成为MPM和其他癌症治疗方案的潜在分子靶点。

此外，姜黄素介导的细胞凋亡与Bax蛋白的增加、p53的扩张、促凋亡的caspase-9的激活以及细胞在Sub-G1期的聚集有关。除对细胞周期的影响外，姜黄素还可诱导ERK1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化，阻断NF-κB核转位，抑制JNK通路。此外，姜黄素与另一种天然化合物胡椒碱(商品名为C3 Complex®和BioPerine®)联合使用，可以降低间皮瘤细胞的致瘤特性，包括细胞增殖、定植、侵袭和减少间皮瘤移植鼠模型中的血管生成。

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是另一种被广泛研究的针对间皮瘤细胞的化合物。对EGCG作用机理的研究表明，该多酚在较高治疗剂量下具有促氧化作用。EGCG诱导细胞外活性氧的形成，包括过氧化氢和超氧化物，同时损害线粒体膜电位。这种黄烷醇仅在肿瘤改变的细胞中抑制MPM的增殖，并导致线粒体凋亡。EGCG还成功地与抗坏血酸和吉西他滨联合应用于降低MPM细胞活力，后者是一种细胞抑制抗代谢药物，类似于嘧啶2'-脱氧胞苷。EGCG和吉西他滨联合治疗可通过下调NF-κB的p65亚单位，恢复程序性细胞死亡，从而导致人MPM细胞的非炎症性凋亡。EGCG还被证明通过在内质网(ER)中积累分子伴侣GRP78来调节肿瘤细胞展开蛋白过程反应(UPR)的构成。内质网中GRP78蛋白的增加促进促凋亡的caspase3和8的激活，以及与应激反应基因直接相关的转录因子的表达增加，包括细胞周期素AMP依赖的转录因子(ATF-4)和X盒结合蛋白1(XBP1)。这些观察结果表明EGCG用于MPM治疗的可能性是合理的。

白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，是植物所分泌的抗病毒素。观察白藜芦醇与氯法拉滨或顺铂合用对体外间皮瘤MSTO-H211细胞的有利作用。在低剂量化疗药物(氯法拉滨或顺铂)存在的情况下，白藜芦醇可抑制MPM细胞的生长并启动凋亡过程。在ROS介导的炎症过程中，观察到Nrf2转录因子(核因子E2相关因子2)的激活。在生理状态下，Nrf2被Keap-1(Kelch样ECH相关蛋白)广泛隔离。然而，当MPM出现时，KeaP-1发生构象变化，释放Nrf2，Nrf2移位到细胞核并激活抗炎基因的转录。现已证实，增加的Nrf2水平有利于MPM免疫耐受环境的形成。Lee YJ等人观察到MPM细胞在白藜芦醇存在下恢复了对氯法拉滨的敏感性，同时伴随着Nrf2的下调。白藜芦醇通过p53依赖的凋亡途径帮助克服了MPM细胞对氯法拉滨的耐药性，肿瘤细胞显著积累在G1期，并增加了caspase-3/7的活性。

另一方面，白藜芦醇和顺铂的协同活性通过促进线粒体氧化损伤事件增加ROS的产生并诱导细胞凋亡。在肿瘤发生中最重要的作用是转录因子特异性蛋白1(Sp1)。该蛋白在不同的肿瘤细胞中大量表达，控制癌基因和肿瘤抑制基因的转录，以及与癌症增殖、分化、凋亡、遗传物质损伤反应等相关的基因的转录。因此，这种特殊的信号因子似乎是抗癌治疗的一个有前途的靶点。Lee Ka等人报道白藜芦醇在体外诱导MSTO-H211细胞生长停滞于亚G1期，并直接抑制Sp1蛋白水平和Sp1调控基因cyclinD1、p21、p27、Surviving和髓系细胞白血病(Mcl-1)的表达。

槲皮素是植物界分布广泛，具有多种生物活性的黄酮醇类化合物。黄酮槲皮素对人MSTO-H211细胞的活力有潜在的抑制作用。在PF Chae Ji等人的研究中，槲皮素通过与Sp1转录因子的相互作用增加了Sub-G1细胞的数量，显著抑制了其在蛋白质和mRNA水平的表达。槲皮素下调Sp1相关基因(cyclinD1、Mcl-1和Survivin)的表达，激活促凋亡的caspase-3信号，引发细胞凋亡。槲皮素与顺铂联合使用显示了一种积极的作用模式。在对SCP212和SCP111细胞的体外研究中，槲皮素抑制了MPM细胞的增殖，激活了caspase-9和caspase-3，导致细胞凋亡。此外，槲皮素和顺铂联合用药治疗MPM比单独用药更有效。Demiroglu-Zergeroglu等人。另一项研究证实，槲皮素单独或联合顺铂可调节细胞周期相关基因的表达，主要是细胞周期蛋白和细胞周期蛋白相关的分子通路，同时上调MAPK相关基因的表达。槲皮素和顺铂通过增加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制基因(CDI)引起S期细胞周期阻滞，并通过激活p38和JNK通路迫使细胞死亡。

咖啡醇和卡维醇，这两种存在于阿拉比卡咖啡豆中的二萜化合物，也是被研究用于MPM治疗的天然化合物。这些生物活性化合物通过下调Sp1蛋白水平和下游Sp1基因相关调控基因，包括cyclin D、MCL1和Survivin，再次诱导MPM细胞凋亡。此外，单独使用Kahweol或Cafestol可分别通过调节Bcl-2相关蛋白(上调Bax、下调Bcl-xl)和激活Bid、caspase-3和PARP来增强MSTO-H211细胞的促凋亡信号。卡维醇和咖啡醇的联合剂量在动物模型上具有化学预防作用，在动物模型中，这两种化合物的混合物抑制致癌物激活的肝细胞色素P450(CYP450)和磺基转移酶(Sult)。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵袭性极强的致命性癌症，其发病率在全球范围内呈上升趋势。多药耐药性的产生、治疗相关的副作用和治疗后的疾病复发是MPM治疗成功的主要问题。越来越多的证据表明，饮食中的植物化学物质具有抗间皮瘤细胞的增殖作用。