对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），有效的治疗只要能耐受一般是不会停止的。但是如果晚期患者经过综合治疗后肿瘤完全缓解（CR），还需要一直治疗吗？WCLC 2021报道了广东省人民医院一项研究，研究证实寡转移的EGFR突变NSCLC患者通过靶向和局部治疗后实现CR，且血液检测微小残留病灶（MRD）为阴性后，暂停靶向药治疗的可行性。
药物假期（drug holiday）是指患者停止用药一段时间，可能从几天、几个月甚至到几年。药物假期有可能通过减少药物对肿瘤细胞的选择压力而起到延缓药物耐药的作用，而且药物假期也能减少药物毒性蓄积，提高患者的生活质量，此外还能降低患者的经济负担。
药物假期的好处虽然令人向往，但是落到现实，停药后肿瘤进展，尤其是迅速进展的风险依然令人顾忌。如何能筛选出停药后进展风险低的患者是药物假期可行的前提。
另一方面局部巩固治疗（LCT）已被证实可提高接受靶向治疗的晚期NSCLC患者的总体生存率，目前推荐LCT后继续靶向治疗。LCT后实现CR的晚期能否停药呢？
WCLC 2021报道了广东省人民医院的一项小型的探索性研究，这是CTONG 1602（NCT03046316）研究的一部分。
研究招募一线靶向治疗后未进展且接受了LCT的EGFR突变寡转移的NSCLC患者，对这些患者进行血液微小残留病灶（MRD）检测，这其实是ctDNA的NGS检测，包含338个基因。
图一 MRD检测
如果患者全部符合以下4个标准，则可停止EGFR靶向治疗，进入药物假期。
（1）手术后无影像可见病灶；(2) 阴性 MRD；(3)血清癌胚抗原(CEA)正常；(4)无症状。阴性 MRD 定义为未检测到驱动基因或最多检测到一种癌症相关基因。
进入药物假期的患者，每3个月进行一次随访，如果随访期间上述任何一个标准不达标，则重启EGFR靶向治疗。
2019 年 6 月至 2021 年 2 月期间，38 例 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者在一线靶向治疗后的LCT 后进行 MRD 筛查。除 2 例 MRD 阳性患者外，36 例患者符合药物假期标准，有7 例患者拒绝停药，结果有29例患者进入药物假期。
对于29例进入药物假期的患者，先前的一线靶向治疗的中位持续时间为298 天（0-1699 天）。药物假期中位时间为 117 天（5-434 天）。
11 例(37.9%) 患者在随访期间至少一项药物假期标准不达标，这些不达标患者的药物假期中位时间为 165 天（55-434 天）。
上述11例患者中的6 例出现影像可见的病灶，5 例患者在先前的疾病部位复发（2例在肺部，3例在脑部），1例患者在新部位（脑）复发。所有这6例患者 (100%) 的EGFR靶向药再次治疗都有疗效。
其余5 例患者为随访期间MRD阳性（EGFR 突变）和/或 CEA 水平升高。这5例患者在 EGFR靶向药再次治疗 3 个月后再次满足药物假期标准，其中 2 例因此获得了第二个药物假期。
广东省人民医院的这项研究非常有意义，首先证实了在经过靶向治疗和局部治疗实现CR的寡转移EGFR突变患者中药物假期的可行性，患者获得了4-5个月的药物假期，最长的药物假期超过1年，获益明显。此外药物假期并未使EGFR靶向药提早耐药，所有药物假期期间复发或指标异常患者再次靶向治疗均有效，有些患者甚至获得二次药物假期机会，显示了药物假期延缓耐药的潜力。但我们也可以看到药物假期期间脑部复发或新发肿瘤的患者比例较高，提示药物假期可能不适合脑转移患者。
其次这项研究也证实了MRD用于筛选低复发风险和监测病情的作用，但是也显示了血液MRD可能对脑部复发风险的预测能力较低，因为在这项研究中药物假期期间脑部复发或新发肿瘤的患者比例较高。这可能是由于血脑屏障阻碍了脑转移肿瘤细胞脱落的ctDNA进入血液循环。而脑脊液MRD检测的作用目前仍不明确。
总之这项研究为MRD指导不同分期NSCLC实现药物假期的蓝图画上了第一笔。
图二 MRD指导不同分期NSCLC实现治疗假期的研究构想
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