如何在胃肠道更好给药？顶刊报道2项重量级突破 | 热心肠日报

今天是第1948期日报。

南京大学：用于肠道大分子给药的微针机器人

Advanced Materials[IF:30.849]

① 通过受乐高积木堆砌启发的多步3D制造策略，开发一种由磁性基底、可分离连接层、载药针尖组成的磁响应微针机器人；② 微针机器人封装在肠溶胶囊内，可经口服进入小肠时被释放；③ 得益于其极化的磁性基底，在磁场作用性下，微针机器人的针尖可以定位到小肠壁上，插入组织，输送被封装的药物；④ 可分离连接层降解后，针尖可留在组织内持续释放药物，磁性基底可被安全地排泄掉；⑤ 在实验猪中，用该微针机器人进行胰岛素口服给药可有效调节血糖。

Magneto-Responsive Microneedle Robots for Intestinal Macromolecule Delivery
09-17, doi: 10.1002/adma.202104932

【主编评语】口服给药是最方便、最常用的给药方式，但很多大分子药物（如胰岛素）要实现口服给药仍然是一个难题。南京大学赵远锦团队近期在Advanced Materials上报道了在一种新型口服大分子药物递送系统——磁响应微针机器人，并在动物实验中证实了其有效性和安全性。（@mildbreeze）

Nature子刊：胃部注射胶囊实现生物药物的口服递送

Nature Biotechnology[IF:54.908]

① 开发一种口服式液体自动注射器胶囊，通过自动定向将药物注射到胃黏膜下，从而实现药物的高剂量快速给药；② 该胶囊能递送最多4 mg药物，实现高达80%的药物生物利用度，并在服药后30分钟内达到最大血药浓度；③ 用该胶囊给猪进行4种常用注射药物的临床相关剂量的多日口服给药实验，包括阿达木单抗、GLP-1类似物、重组人胰岛素和肾上腺素，验证了其安全性和可行性。

Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors
08-30, doi: 10.1038/s41587-021-01024-0

【主编评语】Nature Biotechnology近期发表的一项研究，报道了一种靶向胃部的自动注射胶囊，能实现单克隆抗体、多肽和小分子等一系列不同分子量的药物的高效口服递送，或有临床转化潜力。（@mildbreeze）

Nature子刊：饮食和遗传共同决定体重和寿命

Nature Metabolism[IF:13.511]

① 纳入1348只遗传背景多样化的小鼠，在约4月龄时分为低脂饲料（CD）组和高脂饲料（HFD）组，研究对寿命和体重等的影响；② HFD喂养总体上使寿命缩短12%；③ 初始体重和饮食干预后的早期体重增长与寿命负相关（每增1克约减寿4-6天），而生命晚期（500天）时体重较基线的增长与寿命无关；④ 饮食比体重增长对寿命的影响更大，另外，饮食对寿命和体重增长的影响因小鼠品系而异；⑤ 经典血清代谢物（健康生物标记物）不一定是寿命的强预测因子。

Gene-by-environment modulation of lifespan and weight gain in the murine BXD family
09-22, doi: 10.1038/s42255-021-00449-w

【主编评语】饮食和遗传因素如何影响寿命和体重？为了回答这一问题，Nature Metabolism近期发表的一项研究中，研究者对1300多只小鼠进行了长期的饲养、观察和分析，发现饮食（低脂、高脂）对寿命和体重增长的影响因小鼠的遗传背景而异，因此强调了个性化的饮食干预方法对健康长寿的必要性。（@mildbreeze）

Nature子刊：吃木薯导致的konzo病，肠道菌群可能影响其易感性

Nature Communications[IF:14.919]

① 纳入刚果不同饮食模式和konzo病发病率的地区的180名儿童，分析肠道菌群；② 菌群结构与儿童所在地区密切相关，来自同一村子的儿童不论患病与否菌群都很相似；③ 对比konzo高发地区不同村子的儿童发现，未患病儿童的肠道菌群结构不同但功能潜力相近，而患病儿童之间的菌群相似性高于未患病儿童；④ 来自konzo高发和低发地区的儿童，其肠道菌群分别富集了加剧氰化物释放和解毒生氰化合物的细菌基因，可能对konzo发病分别起促进和抵抗作用。

The gut microbiome in konzo
09-10, doi: 10.1038/s41467-021-25694-1

【主编评语】Konzo是一种运动神经疾病，可导致患者瘫痪，主要影响撒哈拉以南非洲的儿童和妇女，这种疾病的发生主要与含氰饮食（如进食木薯）和慢性营养不良有关，其发病机制可能也受宿主遗传和肠道菌群等因素的影响。Nature Communications近期发表的一项研究对刚果180名儿童的肠道菌群进行了分析，揭示了肠道菌群结构的地理区域性变化，以及可能对konzo病有促进和抵抗作用的肠道菌群特征。（@mildbreeze）

陈峰+陈宁：基因型、饮食、年龄等对小鼠肠道菌群的塑造作用

Journal of Genetics and Genomics[IF:4.275]

① 纳入Rbp4-/-小鼠（遗传性维生素A缺陷小鼠）、Rbp4+/-小鼠和野生型小鼠，在4或7周龄开始28天的低维生素A饮食干预；② Rbp4缺陷影响肠道菌群组成，Akk菌减少、拟杆菌属增多，脱硫弧菌属、Barnesiella、梭菌属XlVa、乳杆菌属等发生变化；③ 肠道菌群对饮食干预快速响应并逐渐改变，饮食干预起始越早，菌群失调程度越高；④ 年龄对菌群的影响较弱但持久；⑤ 饮食和年龄对肠道菌群的塑造作用因基因型而异，提示基因型可能对菌群塑造起主导作用。

The role of genotype and diet in shaping gut microbiome in a genetic Vitamin A deficient mouse model
09-16, doi: 10.1016/j.jgg.2021.08.015

【主编评语】北京大学口腔医院陈峰团队和北京大学人民医院陈宁团队合作，在Journal of Genetics and Genomics发表研究，以遗传性维生素A缺陷小鼠为模型，发现宿主基因型、饮食、年龄和饮食干预起始年龄等因素，在不同程度上影响了肠道菌群的组成。（@mildbreeze）

肠道菌群影响类风湿性关节炎患者的临床治疗

Genome Medicine[IF:11.117]

① 对1988年-2014年间诊断为RA的患者进行回顾性、观察性队列研究，收集64份粪便样本进行宏基因组测序；② 年龄是导致肠道菌群组成差异的最大决定因素，其次是疾病活动指数——MCII状态，且MCII+和MCII-患者的基线肠道菌群特征、功能性生化途径都存在显著差异；③ 基线检查和随访中，取得临床改善的患者肠道菌群的α多样性较高；④ 神经网络利用肠道菌群预测哪些患者MCII状态会发生改变，被证明是非常有效的，证明了肠道菌群的潜在临床实用性。

Gut microbial determinants of clinically important improvement in patients with rheumatoid arthritis
09-14, doi: 10.1186/s13073-021-00957-0

【主编评语】Genome Medicine近期发表的文章，通过对RA病人的粪便菌群进行宏基因组测序分析，发现RA患者中存在与疾病活动指数——MCII相关的肠道菌群的分类和功能特征，且利用肠道菌群特征进行AI训练预测哪些患者MCII状态会发生改变，效果显著。提示我们改变肠道菌群以提高临床疗效可能是RA未来治疗的希望。（@爱的抉择）

国内团队：肠道菌群相关胆汁酸代谢影响葡萄膜炎

Cell Reports[IF:9.423]

① 实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠的粪便和血清中，胆汁酸（BA）库组成改变，次级BA减少，与肠道菌群组成的变化相关；② 体内和体外实验表明，补充次级BA脱氧胆酸（DCA）能通过其受体TGR5来调控树突细胞（DC）功能，抑制DC生成NF-κB相关促炎细胞因子，减轻小鼠EAU病情；③ 机制上，次级胆汁酸通过TGR5-cAMP-PKA通路，抑制NF-κB的活化，调节DC功能；④ 葡萄膜炎患者的单核细胞衍生DC中TGR5表达降低，DCA和TGR5激动剂能抑制这些DC活化。

Gut microbiota-mediated secondary bile acids regulate dendritic cells to attenuate autoimmune uveitis through TGR5 signaling
09-21, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109726

【主编评语】肠道菌群代谢生成的次级胆汁酸，通过作用于G蛋白偶联受体和/或核受体，调控宿主的代谢和免疫等生理过程。重庆医科大学附属第一医院李鸿团队近期在Cell Reports发表研究，报道了肠道菌群相关的胆汁酸失调（次级胆汁酸减少）在小鼠自身免疫性葡萄膜炎中的作用，并揭示了次级胆汁酸调控树突细胞功能的信号通路，为这种疾病的发病机制和治疗策略提供了新见解。（@mildbreeze）

Cell子刊：细菌脂多糖也有好坏之分

Cell Reports[IF:9.423]

① 脂多糖（LPS ）的类型（脂质A的酰化模式）可影响LPS对肠道屏障功能、炎症、激素和血糖的调节作用；② 大肠杆菌的LPS（脂质A六酰化）能损伤小鼠肠屏障功能、延迟肠道葡萄糖吸收，增加胰岛素和GLP-1分泌，促进血糖代谢障碍和脂肪炎症；③ 而同等剂量的其他细菌LPS无此作用；④ 类球红细菌的LPS（脂质A五酰化）对代谢有益，能抵消大肠杆菌LPS的有害效应，并改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性；⑤ 因此，LPS对代谢的影响不是由载量而是其特征决定的。

Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide
09-14, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109691

【主编评语】通常概念里，由细菌脂多糖（LPS，或称“内毒素”）引起的内毒素血症，被认为会导致炎症并损害代谢健康。但Cell Reports近期发表的一项研究却表明，不同细菌的LPS对宿主健康有不同影响，有些甚至有益。（@mildbreeze）

纳米涂层为益生菌穿上铠甲，助力改善帕金森病

Journal of Controlled Release[IF:9.776]

① 脂质体包被的青春双歧杆菌（LCB），其表面的“纳米护甲”可以保护其抵御胃酸环境和胃蛋白酶的破坏；② LCB可达到肠道增殖，调节帕金森病（PD）小鼠肠道菌群失衡，降低PB肠道有害菌的数量和丰度，改善肠道菌群多样性，延缓PD进展；③ LCB产生的γ-氨基丁酸（GABA）到达大脑，调节多巴胺能神经元和小胶质细胞的活动，降低炎症因子水平，抑制神经元凋亡；④ LCB可以持续产生GABA，改变了长期给药治疗PD的方式。

Nanoarmour-shielded single-cell factory for bacteriotherapy of Parkinson's disease
09-10, doi: 10.1016/j.jconrel.2021.09.009

【主编评语】Journal of Controlled Release近期发表的文章，报道了一种用于包被细菌的纳米涂层方法，可用于益生菌的口服递送，增强青春双歧杆菌对帕金森病小鼠的改善效果。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：王新宇，mildbreeze，拍了花宝贝，orchid，爱的抉择，DMG-Quasimodo