NT-proBNP、cTn，哪个能预警肿瘤患者化疗带来的不良心血管事件？

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审阅：大连医科大学附属第一医院 张新鑫 刘莹教授

血清生物标志物作为心血管疾病诊断的重要工具，近年来在癌症患者基线风险评估、判断心肌损伤中的价值日益凸显。在癌症治疗中，心脏生物标志物可预测LVEF变化和不同心脏毒性心力衰竭癌症患者的预后。

临床医生掌握异常心脏生物标志物的临床意义并指导诊疗决策显得尤为重要。

图1显示了4种癌症治疗期间具有心脏毒性患者的不同类型（I、II、III和IV），其中传统的心脏生物标志物利钠肽[N端前B型利钠肽(NT-proBNP)或B型利钠肽(BNP)]和心肌肌钙蛋白(cTn，Cardiac Troponin)有助于鉴别癌症治疗过程中心血管不良事件的发生。一般而言，利钠肽(NP)水平升高代表血流动力学异常，而cTn异常则是心肌损伤的标志。

心脏生物标志物分析可以帮助识别癌症治疗期间具有心脏毒性的患者，若指标异常，则根据接受的癌症治疗类型进行鉴别诊断（图1）。

以下3个病例为心脏生物标志物如何用于肿瘤心脏病学的临床决策提供了方向。

图1 在肿瘤心脏病学中使用心脏生物标志物的实用策略

预测和检测心脏毒性

一位患有IVB期弥漫性大B细胞淋巴瘤的73岁女性，制定6个周期的利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素（预期累积剂量280 mg/㎡）、长春新碱、泼尼松和CC-122（一种免疫调节治疗的多效途径调节剂）和4周期的鞘内注射甲氨蝶呤治疗。

化疗前评估显示左室射血分数(LVEF)为53%，整体纵向应变(GLS)为15.5%（正常<18%−22%），超声显示I级舒张功能不全，NT-proBNP升高至864 pg/ml（正常<300 pg/ml），cTn I正常（图1，类型II）。她的总胆固醇为250 mg/dl，低密度脂蛋白为133 mg/dl，胸部CT显示明显的冠状动脉钙化。高龄，高脂血症，预期高剂量蒽环类药物暴露(>250mg/㎡)、冠状动脉钙化和潜在的射血分数保留型心力衰竭 (HFpEF) 使患者处于心脏毒性的高风险中。在化疗前给予卡维地洛、罗伐他汀和阿司匹林，并在化疗期间持续使用，因容量超负荷和心衰使用呋塞米治疗。

治疗3个月后LVEF未发生改变，但NT-proBNP升高至2,963 pg/ml，cTn I略微升高至0.05 ng/ml（正常<0.03ng/ml），提示存在充血及潜在心肌损伤，需调整呋塞米和卡维地洛剂量。

完成 6 个月的化疗后，LVEF降至45%（未获得GLS），NT-proBNP改善至795 pg/ml，而cTn I持续升高(0.22~0.25 ng/ml)（图1，类型IV），心电图无变化，加用赖诺普利以优化心血管疾病治疗。

鉴别诊断包括心肌缺血、蒽环类药物相关的心脏毒性、CC-122相关性心肌炎，心脏磁共振成像(CMRI)显示LVEF轻度降低(43%)，右侧冠状动脉区晚期钆增强(LGE)提示有心肌梗死病史。随后左心导管检查显示轻度、非梗阻性多支冠状动脉病变，左室舒张压升高（18mmHg）。cTn和LGE联合应用与CMRI提示心肌损伤相一致，在无明显冠状动脉疾病的情况下，心肌损伤可能与蒽环类药物化疗有关。

在蒽环类药物为基础的化疗及心脏保护治疗12个月后，患者LVEF恢复正常(67%)，但GLS没有恢复(11.9%)。NT-proBNP保持适度升高，为440 pg/ml，cTn正常（图1，类型II）。

  该病例说明心脏生物标志物如何在具有心脏毒性癌症治疗之前和期间帮助心血管风险分层。虽然这个病人的LVEF在化疗后一年内完全恢复，但医疗优化是实现最有效癌症治疗的重中之重。鉴于心脏生物标志物升高，建议进行心脏保护治疗并加强对进行性心功能不全的监测

  升高的化疗前心脏生物标志物可以检测潜在的心肌损伤和压力，并有助于在癌症治疗之前和期间进行风险分层和医疗优化。

  NP和cTn可检测到以蒽环为基础的心脏毒性癌症治疗期间和之后的充血和心肌损伤，而不依赖于LVEF的变化。

免疫治疗相关心脏毒性的检测和监测

一名48岁的非洲裔美国妇女，患有IV期肺腺癌，4年前行右下叶楔形切除，然后依次行卡铂/培美曲塞和放射治疗。由于治疗效果不佳，她最终使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗。在开始进行免疫治疗之前，未进行心脏相关检查。

大约2个月后，她开始出现呼吸困难和水肿。心脏超声显示LVEF 28%、GLS−5%，右室大小和功能正常，有少量至中度的心包积液，无心脏压塞。心脏生物标志物检测包括cTn I为0.35 ng/ml，NT-proBNP为3863 pg/ml，高敏感性C-反应蛋白(HsCRP)为55.2mg/dl（正常<3mg/dl）（图1，类型IV），心电图未获得。cMRI不可行，因此进行了心内膜心肌活检 (EMBx)，显示局灶性轻度心肌细胞损伤，伴有与心肌炎一致的轻度淋巴浆细胞炎症。遂停止使用阿替利珠单抗，患者接受了每天 1 g 的甲基强的松龙静脉注射治疗，后逐渐减量泼尼松。

鉴于患者LVEF下降，行卡维地洛和沙库巴曲缬沙坦治疗。1个月后，cTn I正常，NT-proBNP和hsCRP分别降至574 pg/ml和17.7mg/dl。此时，CMRI显示LVEF下降至21%，且没有LGE证据。患者继续在指南指导下的心衰治疗，包括螺内酯和泼尼松，其心衰症状得到缓解。

随访6个月后，LVEF上升至37%，GLS改善至8.5%。

  cTn和NP具有诊断免疫治疗相关不良事件的潜在效用。

  NT-proBNP 对心衰治疗的反应已被证明是心脏恢复的预后因素。

心肌病治疗的预后

一名65岁男子在下肢水肿和呼吸困难恶化后被诊断为HFpEF。患者NT-proBNP(1,060 pg/ml)和肌钙蛋白I(0.2 2ng/ml)水平均升高，心电图表现为低QRS电压（图1，类型IV）。CMRI显示轻度LVEF降低(47%)、弥漫性双心室壁增厚、双心房增大以及广泛的心内膜下和透壁LGE。血清λ游离轻链水平为8.0 mg/dl，κ游离轻链为0.64mg/dl，κ/λ比值为12.5。骨髓活检显示20%λ限制性浆细胞，EMBx证实了AL心脏淀粉样变的诊断。

患者行环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松4个周期的治疗。治疗结束后NT-proBNP升高至1,295 pg/ml，1年后降至656 pg/ml，而cTn T在0.02~0.03ng/ml之间（正常<0.01 ng/ml）。化疗后血清κ和λ游离轻链水平恢复正常。

自最初诊断为心脏淀粉样变以来，患者一直服用螺内酯和托塞米，NYHAII级心衰症状相对稳定，血压相对较低，没有进一步的化疗计划。

  NT-proBNP和cTn T对AL心脏淀粉样变有诊断和预后价值。

  持续性心脏生物标记物升高对AL治疗完全血液学反应的预后意义有待进一步研究。

结论

癌症患者的心血管疾病复杂多变，因此个体化管理与个性化治疗至关重要。肿瘤心脏病学范围很广，不仅包括与抗癌治疗相关的心血管毒性的预防、检测、监测和治疗，还包括未来降低心血管毒性的新型抗癌治疗的研发。多方相关医疗保健专业人员之间的密切合作将确保根据当前的最佳临床实践为癌症患者提供最佳护理，从而保护癌症患者心血管健康。

近年来，使用心脏生物标记物作为监测癌症治疗期间的一种工具正在不断发展。然而，对于早期发现心脏损伤或压力所致的心脏标志物异常，何时进行心脏保护治疗，需要寻找建立一个可靠的阈值。

【参考文献】

[1].Alvarez-Cardona Jose A.,Zhang Kathleen W.,Mitchell Joshua D.,Zaha Vlad G.,Fisch Michael J.,Lenihan Daniel J.. Cardiac Biomarkers During Cancer Therapy: Practical Applications for Cardio-Oncology[J]. JACC: CardioOncology,2020,2(5):

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DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20210105-00006.

[3].https://onlinelibrary./doi/10.1002/ejhf.2017

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