软组织肉瘤(STS)是一种罕见的间叶源性并具有形态多样性的肿瘤,有50多种亚型。据统计,软组织肉瘤在我国发病率为0.75~1.85/10万,占恶性肿瘤的1%左右,可以发生于任何年龄,可出现在全身各部位,60%以上在四肢及臀部。肉瘤的治疗包括手术、放疗、化疗和靶向药治疗,如帕唑帕尼,安罗替尼。患有转移性疾病的患者的存活期只有两年多一点,因而迫切需要新的药物和疗法来改善这种疾病的结果。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi),是一类有干扰与组蛋白去乙酰化酶功能的化合物。通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高p21等基因的表达水平等途径,HADC抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。 那么,将多靶点酪氨酸激酶抗血管生成抑制剂与HADC抑制剂联合应用能否提高疗效,提高有效率? 根据临床前的研究,证实了多激酶抑制剂pazopanib在体内外与HDAC抑制剂相互作用,可以杀死肉瘤细胞并抑制肿瘤生长。pazopanib+HDAC抑制剂耐药机制的一个组成部分是ErbB1的激活,而多激酶抑制剂neratinib在体内外增强了[pazopanib+entinostat]的致死性。在黑色素瘤中,也证实了pazopanib与HDAC抑制剂丙戊酸钠和AR42相互作用,可以抑制无胸腺小鼠的肿瘤生长。 阿西替尼和HDAC抑制剂相互作用,抑制在同基因宿主中生长的小鼠肉瘤肿瘤的生长。(A)SAL/N肿瘤用载体对照组、阿西替尼、恩替比妥或联合用药治疗,疗程为21d。治疗开始后44天测量肿瘤体积。(n=10只/组+/-SD)*比单用阿西替尼少p<0.05。(B)将SAL180肿瘤生长至~100mm3,然后按上述方法用赋形剂对照组或[阿西替尼+丙戊酸盐]治疗20d。测量肿瘤体积(n=8只/组+/-SD)。 阿西替尼和HDAC抑制剂相互作用杀死肉瘤细胞的分子机制 Axitinib使RTK失活,下游AKT/mTOR信号减少。阿西替尼和HDAC抑制剂都能激活ATM。ATM激活会导致AMPK和Raptor的激活,这导致mTOR的更大失活和ULK1的完全激活。ULK1磷酸化ATG13,促进自噬小体的形成,随后是自噬通量和自噬溶酶体的形成。HDAC蛋白被HDACi抑制,但这些蛋白也被自噬溶酶体消化,降低了它们的总蛋白水平。这直接影响到PD-L1(降低)和MHCA(增强)的表达。HDAC可促进死亡受体CD95的表达和三聚化。FLIP-S抑制caspase8/10可显著降低细胞杀伤率。组织蛋白酶等自溶酶体蛋白酶可以导致线粒体功能障碍,caspase 8信号也是如此。线粒体保护蛋白bcl-xl过表达可显著降低杀伤作用。在线粒体下游,细胞色素c/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7或AIF可介导杀伤。实验数据表明,通过表达显性阴性的caspase9,认为大部分死亡信号是通过caspase9/caspase3介导的。 阿西替尼和HDAC抑制剂在体外和体内相互作用,可以杀死肿瘤细胞。ATM-AMPK-自噬通路的激活导致线粒体功能障碍,在杀伤过程中起着至关重要的作用。基于降低PD-L1和提高MHCA水平的药物组合,似乎表明阿西替尼联合丙戊酸盐能增强免疫检查点抑制性免疫治疗的疗效。 目前已经有多个HADC抑制剂上市,其中西达苯胺为本土企业生产的HADC抑制剂。 |
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