GPCR（G-protein-coupled receptors，G 蛋白偶联受体）是药物开发领域的 “明星” 靶点家族，一直以来，被学术界和产业界追捧。但因其构象更为复杂，开发难度很大，开发 GPCR 也被视为业内公认难啃的 “硬骨头”。近年来，业界决定采取多种方法破解这些难题，5 年前 GPCR 先驱 Raymond Stevens 决定利用计算和 AI 方式解析 GPCR。美东时间 10 月 20 日，AI 制药公司硕迪生物（ShouTi Inc.）宣布完成 1 亿美元 B 轮融资并正式走出隐匿模式。本轮融资由 BVF Partners L.P. 领投，Casdin Capital、TCG X、礼来亚洲基金、Surveyor Capital 等跟投，现有投资方启明创投、红杉资本中国、药明康德等持续加注。硕迪生物表示，所筹集的资金将用于推进其药物发现平台和临床阶段在研管线的持续开发。该公司是一家位于上海的 AI 制药初创，成立于 2016 年，与 AI 制药 “老兵” 薛定谔渊源颇深。该公司由 Raymond Stevens 与薛定谔联合创始人 Rich Friesner 共同创办，并与薛定谔达成了合作。完成本轮融资后，硕迪生物的总融资金额达到了 1.58 亿美元。“过去 20 年，生物制药和多肽药物飞速发展，计算预测和实验方法方面也取得了长足的进步。现在，硕迪生物将这些前沿科学技术结合在一起，以开发出疗效更好的口服小分子药物。” 硕迪生物联合创始人兼首席执行官 Raymond Stevens 博士说。“从公开资料来看，硕迪生物主要的业务是做药物设计，包括设计药物分子、优化药物分子结构、预测药物分子毒性等问题。” 一位长期从事计算药物设计工作的业内人士告诉生辉。创始人 Raymond Stevens 是斯克利普斯研究所分子生物学和化学教授，也是上海科技大学 iHuman 研究所的创始主任。他是高通量结构药物发现领域的先驱人物，2007 年，他曾与斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授 Brian K. Kobilka 共同解析了第一个非视紫红质 GPCR 晶体结构 —— 人 β2 肾上腺素受体，这是第一个人 GPCR 高分辨率结构的研究。同时他也是连续创业者，1998 年，Raymond Stevens 创办基于结构的高通量药物发现公司 Syrrx，专注于 GPCR 药物研发，该公司开发了 2 型糖尿病药物 Nesina®，后被武田约 2.7 亿美元收购；2008 年，他创办了 GPCR 新药研发公司 Receptos，并搭建了 GPCR 药物发现平台。2015 年，新基（现为 BMS）斥资 72 亿美元收购了 Receptos，包括旗下的候选药 Zeposia®（Ozanimod）。图 | 硕迪生物联合创始人 Raymond Stevens（来源：硕迪生物官网）彼时，真正让新基一掷千金的是 Zeposia®，这是一种 GPCR 靶向药物 ——S1P1 激动剂，已经相继获批用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。S1P（1 - 磷酸鞘氨醇）通过与 S1PR（受体 1 - 磷酸鞘氨醇受体）结合在不同细胞中发挥作用，也被视为自身免疫疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症、肿瘤等多种疾病的热门靶点。“当 Receptos 被收购时，其平台运行良好，不过新基只想要资产 Zeposia®。因此，我们看到了在斯克利普斯学术机构内部继续推进平台的机会。”Raymond Stevens 说。也正是出于对平台技术的看好，他决定与昔日好友、薛定谔联合创始人 Rich Friesner 共同进一步开发 GPCR 药物发现平台。他们于 2017 年创办硕迪生物，专注于开发用于治疗慢性病的口服小分子药物。官网显示，硕迪生物正在搭建药物发现平台 —— 结合了计算化学、结构生物学和大规模数据集专业知识，产品管线聚焦于心血管、代谢和肺部疾病三大领域。“如果能够弄清楚这些膜受体的结构，就有可能开发出克服生物制剂和肽疗法局限性的小分子药物。我们真正了解了 GPCR 的功能，而且对药理学了解非常深入”，Raymond Stevens 对外媒说，“我认为理解可能是我们最大的优势之一。”公开资料显示，其药物发现和开发引擎建立在生成膜蛋白结构领域超 20 年的创新基础之上，尤其是 GPCR，这类靶点是基于结构药物发现方式最具挑战性的靶点之一。硕迪生物正在基于高分辨率结构更好地理解和调节药理功能，据悉该平台可以将生物制剂和多肽疗法转化为口服小分子药物，同时提高生物利用度和稳定性。现在，该公司拥有 50 名员工和 3 条管线，其中第一条用于治疗肺动脉高压（PAH）的管线已经进入临床。Raymond Stevens 在接受采访时表示，他们计划明年初之前在澳大利亚完成该候选药物的 I 期研究，II 期研究可能会在美国市场进行。PAH 是一种高危疾病，多项国际注册登记研究中关于 PAH 的流行病学数据显示，成人 PAH 发病率约为 2.4 / 百万人年，患病率约 15 / 百万。据 Raymond Stevens 介绍，其第二条管线将于明年进入临床阶段，第三条管线处于早期开发阶段，目前该公司暂未披露靶点细节。GPCR 是人体内最大的细胞膜表面受体家族，大约有 800 多个家族成员，与癌症、糖尿病、神经等多种重大疾病密切相关。目前，研究人员认为 GPCR 是最理想的药物靶点之一，大约 34% 小分子药物能够与 GPCR 结合。在过去 5 年里，已有 41 种靶向 GPCR 的药物获 FDA 批准上市，占到了同期批准药物总数的 19%。“GPCR 靶点具有很大的潜力与临床意义，市场上通过 FDA 审批的药物中有近 40% 靶向 GPCR，销售总额占全球市场的 27%，涉及许多热门的治疗领域。” 晶泰科技联合创始人赖力鹏说。然而，GPCR 是一种七次跨膜蛋白，构象更复杂，控制诸多下游通路，要想真正挖掘 GPCR 靶点绝非易事。目前看来，GPCR 靶点开发还有很多难点有待解决。赖力鹏告诉生辉，针对 GPCR 的新药研发存在几大难点：首先是，GPCR 靶点结构不稳定、低表达，导致部分蛋白比较难获取，GPCR 膜蛋白的膜上的结构也比较难确定。目前，只有一小部分 GPCR 靶点结构已知，难以基于结构进行药物筛选；此外，需要进行细致的分子设计、对 GPCR 的功能进行准确的调控，这对研发技术的要求更高。“长久以来，GPCR 一直是热门明星靶点，近 40% 药物针对 GPCR 靶点。不过其难点在于药物分子的测活技术，目前没有很好的手段和方法去表征其活性。生物测活的表征是 GPCR 类药物研发中最关键的问题，而这其实取决于 GPCR 生物芯片的开发，现在需要在生物芯片技术领域有所突破。” 中国科学院深圳先进技术研究院研究员袁曙光说。具体来说，GPCR 在整个人体分布很广泛，人体几乎各种疾病其实都与 GPCR 直接相关，或与其信号通路相关。但是，GPCR 属于膜蛋白，它在分子活性测试表征上有很多技术瓶颈，包括分子何时与其结合，何时解离。此外，药物分子激活 GPCR 之后，其下游可以激活不同的信号通路，现在还没有很成熟的方法去表征下游能够激活哪些信号通路。除了利用传统方式以外，初涉新药研发领域的 AI 也开始挖掘 GPCR 靶点，比如说，晶泰科技、阿尔法分子等利用 AI 进行 GPCR 药物开发。袁曙光认为，药物分子测活是实验问题，AI 难以突破实验技术。其实现在药物分子测活方式还比较少，无论是在技术研究上，还是在产业转化上，分子测活一直困扰着 GPCR 新药研发。此外，GPCR 新药研发的技术瓶颈还有很多，很难说可以通过 AI 或者计算的方法去回答这些问题。“目前，AI、计算模拟、以及冷冻电镜等实验技术在 GPCR 及配体的相关研究中都已经有不少进展，晶泰科技有多项围绕 GPCR 进行的合作研究。AI 结合计算模拟和实验有机会实现以更高效率解析蛋白结构，进行包括小分子、多肽、抗体等不同种类的高效的分子设计。” 赖力鹏补充道。https://www./news/home/20211020005305/en/ShouTi-Secures-100-Million-Series-B-Financing-to-Accelerate-Development-of-Life-Changing-Medicines-Fueled-by-Advanced-Computational-Structure-Based-Drug-Design-Platform
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