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 原发性胆汁性胆管炎(PBC)，既往被称为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是最常见的自身免疫性肝病，组织病理学表现为小胆管的慢性免疫性损伤。对PBC的认识除了应科学认识遗传学作用、淋巴亚群调控、免疫分子通路和组织学损伤外，还应充分关注疾病给患者造成的负担和困扰。PBC临床表现多样，常见表现有干燥综合征、腹部不适、瘙痒、乏力和骨痛，而早期患者可能仅有胆汁淤积的血清学表现和抗线粒体抗体(AMA) 阳性。目前的主要治疗策略是改善胆汁淤积的“胆汁酸疗法”。患者的管理应侧重于明确诊断，了解疾病严重程度，识别易发生疾病进展的高风险因素，改善患者的症状负担，提高患者的生活质量。
1命名的变迁和流行病学
对PBC的早期描述是具有特征性皮肤改变(如黄色疣或黄色瘤)的晚期黄疸性肝病女性[1-2]。1950年Ahrens等[3]报道了18例表现为进行性黄疸、瘙痒及肝脾肿大的肝病患者，发现其主要累及中老年女性，且所有患者均出现了肝硬化，首次将其命名为“原发性胆汁性肝硬化”。伴随无创免疫血清学检测的推广普及和治疗药物的开发应用，疾病的早诊早治成为可能。由于对疾病的早期识别与最初的晚期疾病描述形成了鲜明的对比，加之名称中的“肝硬化”会增加患者的紧张和担忧。因此，在多位专家倡议下，2015年原名中的“肝硬化(cirrhosis)”更改为“胆管炎(cholangitis)”，这一改变更准确的反映了患者的疾病进程，也有利于缓解患者的精神负担，并保持了PBC这一缩写持续不变。 全世界每年至少有10万人被确诊为PBC，40岁以上女性的患病率为1/1000。对加拿大原住居民的疾病侵袭性临床过程的报道[4]，使PBC在表现和结局方面的全球均一性假设受到了挑战。亚太地区，PBC的发病率和患病率似乎要高于既往的认识，确诊年龄也稍高(约60岁)。一项对来自七个亚太国家或地区(包括中国、日本、新西兰、韩国、澳大利亚、印度和新加坡)的18项研究的荟萃分析[5]报道，PBC的总体患病率为118.75/100万(95%CI：49.96~187.55)，中国和日本的患病率较高(191.18/100万)，韩国和澳大利亚的患病率较低(39.09/100万)。一项来自日本的多中心、观察性、大规模、横断面研究[6]为PBC症状谱的认识增加了新的观点，认为女性、确诊年龄较低(＜50岁)、低蛋白血症与乏力症状独立相关，较长的病程时间和较低的白蛋白水平与瘙痒症状相关。 PBC的流行病学危险因素包括吸烟、妊娠期胆汁淤积和复发性尿路感染。PBC的全球性流行引发了对疾病诱因的再思考，推测世界不同地区可能存在严重的环境污染，如吸烟、有毒废物、煤矿开采、镉污染等。这些潜在危险因素可能还会影响PBC的性别分布。我国的一项大规模流行病学调查研究[7]报道，PBC男女比例为6.1∶ 1，提示PBC的性别分布可能不是固定的。近期欧洲的报道[8]也支持这一观点，再次为上述观点提供了数据支撑。尽管上述研究均表明PBC女性比例实际上低于传统认识，但仍需进一步数据支持。PBC的二线治疗策略也有不同，日本将苯扎贝特类作为二线药物；而在我国，鉴于药物的可及性，非诺贝特类被作为二线药物联合熊去氧胆酸(UDCA)使用。对于联合贝特类是否能带来生存获益，日本[9]和我国[10-11]的研究先后给出了肯定的答案。疾病风险分层工具的全球适用性问题，得到了日本数据的支持，来自土耳其的研究[12]也认为生化替代指标似乎具有更广泛的适用性，但仍需来自不同国家的数据证实。 2发病机制
线粒体自身抗体主要分布于胆管上皮细胞顶端膜，与细胞凋亡密切相关。目前已建立的PBC动物模型包括自发模型、化学诱导模型、基因工程模型。总体上讲，这些模型均表明对主要线粒体自身抗原丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位耐受性的丧失，是PBC临床疾病出现之前的早期免疫事件。胆管凋亡新生抗原、AMA和PBC患者单核细胞三者在体外可以诱发强烈的促炎细胞因子风暴[13]。此外，肝移植术后疾病复发说明先天性和适应性免疫均与PBC疾病活动相关[14]。 当前对PBC免疫调节通路的认识主要集中在辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th17。PBC免疫细胞浸润以CD4+T淋巴细胞为主，CD8+T淋巴细胞少量增加，且相较于外周血，肝门淋巴结和肝组织的CD4+T淋巴细胞浸润更明显。此外，PBC的细胞因子谱特征、线粒体抗原特异性CD4+T淋巴细胞的存在，以及受损胆管上皮主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的表达均与CD4+T淋巴细胞更为密切[15]。IFNγ和IL-12驱动下免疫介导的淋巴细胞性胆管炎，造成胆管上皮慢性损伤、衰老和凋亡也是发病机制的一种解释，但该理论可能会随疾病的演变、治疗和分期发生变化。 胆道上皮细胞本身也可能在PBC发病中发挥作用。胆管上皮细胞的表观遗传效应可能与疾病的性别选择性和胆管细胞选择性相关，例如microRNA的作用。多种胆汁转运分子参与胆汁淤积的调节[16]，PBC胆管上皮细胞AE2表达降低，碳酸氢盐屏障功能受损，胆管上皮细胞更易受到毒性胆汁酸的破坏。有研究[17]发现PBC患者X染色体编码的microRNA506表达增加，参与了AE2和ITPR3的负性调节。此外，疏水性胆汁酸和衰老相关分泌表型造成的氧化应激可以诱导胆管上皮细胞趋化因子CCL20表达，促使Th17向汇管区聚集参与胆管破坏。一项荟萃分析[18]认为CCL20基因是PBC的新风险位点，该结论也再次证实了趋化因子定向的炎症在胆管破坏中的作用。 再者，是大家熟知的遗传和环境因素的作用。PBC发病具有家族聚集现象。全基因组关联分析(GWAS)发现PBC基因多态性涉及多种人类淋巴细胞抗原(HLA)和非HLA相关基因，肯定了遗传因素在发病中的作用，而非HLA基因的多态性被认为可能与某些环境因素关系密切[19]。此外，PBC的遗传特异性位点和其他自身免疫性疾病相关，这种“共享机制”支持遗传风险的多效性，使个体具备易患因素，正是这种“共享机制”的存在有可能为新药的联合开发创造机会。环境因素主要是化学因素和感染因素，可能通过分子模拟发挥作用。环境因素对PBC发病的影响近年来也增添了新的理论支持。 3诊断
免疫血清学检测是诊断PBC的重要依据，但必须结合患者整体临床表现综合评估。PBC患者AMA阳性率可达95%；而AMA阴性时，抗核抗体(ANA) 的免疫荧光模式有助于诊断，特别是多核点型、核周型和抗着丝粒型。抗gp210抗体和抗sp100抗体是PBC的特异性抗体，特别是一些研究认为抗gp210抗体与疾病严重程度相关。指南[20]建议，在胆汁淤积的血生化背景下，AMA阳性(免疫荧光法，滴度＞1/40)或PBC特异性ANA阳性，在排除其他原因后，即可诊断PBC。肝活检虽然不是诊断必需，但对于缺乏特异性血清学表现，怀疑可能合并自身免疫性肝炎或其他肝损伤原因时，肝活检不容忽视。此外，肝活检也是某些临床试验的重要组成部分。尽管肝活检有助于评估肝纤维化程度，但目前大多数临床实践更倾向于选用非侵入性指标评估。 PBC主要是肝脏小胆管受累，所以超声检查的必要性并不是为了明确PBC本身的损害，而在排他性诊断中具有重要作用。其次，超声检查可以简单、安全的识别肝硬化、门静脉高压、脾大等，这些也是评估患者不良结局的重要信息。此外，肝脏弹性成像是评估肝纤维化的一种可靠、非侵入性手段，在疾病分期评估中具有显著优势，但同时也要充分认识到弹性成像是肝脏硬度的一种测量方法，受肝脏炎症、胆汁淤积和纤维化等的综合影响。 胆汁淤积性血生化表现是PBC的临床特点，表现ALP、GGT升高，但应注意GGT活性也反映了更广泛的炎症和氧化应激。ALP是胆汁淤积的替代指标，胆汁淤积时肝脏合成增加，继而释放入血。UDCA治疗前数据表明血清胆汁酸浓度与ALP活性呈线性相关。胆汁酸，特别是法尼酯X受体(FXR)激动剂胆酸和鹅去氧胆酸，是其合成的主要调节因子。脂多糖也能有效激活肝脏合成ALP[21]。GWAS研究也发现，ALP活性与胆汁酸转运(如ABCB11和APT8B1)和糖蛋白合成(如ABO和ASGR1)等多个基因位点的突变存在关联性。 PBC患者转氨酶也可能轻度升高，但如果高于5倍正常值上限，在典型PBC中并不常见。转氨酶升高提示肝细胞损伤，也可能不是机械性免疫损伤的后果，而与肝脏胆汁酸毒性相关。 4疾病的风险分层和管理
UDCA等药物的应用使PBC需要肝移植的时间延长、数量降低。然而，疾病进展与门静脉高压、肝衰竭和肝细胞癌等风险相关，患者的生存也与其本身的基线指标和治疗相关因素密切相关。了解疾病分期十分重要，晚期患者疾病进展的风险更高，需要特别监测，而在疾病早期及时诊断和干预是最有效的。明确疾病分期时，需要关注疾病严重程度的指标(尤其是胆红素和血小板)和影像学表现(肝硬化、脾大等)，也可以借助肝脏弹性成像进行评价。可用于疾病风险分层的基线因素包括：诊断年龄较轻(＜45岁)、男性、特异性ANA阳性、进展期表现(特别是肝硬化和高胆红素血症)。治疗过程中出现的终末期肝病相关并发症的实验室表现也有助于风险分层。多项研究表明，对UDCA应答不佳的患者发生不良事件的风险高，可通过二分类或连续评分系统进行判断。UDCA应答标准的定义尚未统一，但主要依据的是血生化指标，尤其是ALP和胆红素。界面性肝炎是预后不良的组织学表现，血清转氨酶持续升高有助于识别。 UDCA是一种亲水性胆汁酸，具有利胆、抗炎作用。指南推荐，一经诊断PBC，口服UDCA 13~15 mg·kg-1·d-1，终生治疗，肝移植术后持续治疗也可获益。对于多数患者而言，UDCA耐受性好(可根据患者自身情况选择每天一次、两次或三次服用)，副作用小(仅限于腹胀、体质量增加、头发稀疏等)。UDCA应答情况是评估疗效的重要指标，与长期生存密切相关。当前治疗目标为改善肝损伤指标，即ALP降低，特别是胆红素正常化或稳定化。对于获得完全生化应答的非肝硬化患者，生存与健康对照相似。 奥贝胆酸(OCA)是初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能以百倍的活性选择性激活胆汁酸核受体FXR，发挥抗炎、抗纤维化和利胆作用。在PBC治疗药物十分有限的背景下，鉴于OCA可以显著改善应答不佳PBC的血生化指标，以及其在长期临床结局改善中的潜在作用[22-23]，2016年美国FDA批准OCA作为PBC二线药物。2017年EASL和2018年AASLD指南推荐的起始剂量均为5 mg/d，最佳剂量10 mg/d，可根据患者治疗3~6个月后的耐受情况调整剂量。OCA使用过程中，需要关注两个问题：(1)患者用药后是否获益；(2)晚期患者是否需要调整剂量。药物说明建议：Child-Pugh B或C级患者的起始剂量为每周5 mg(最大剂量为每周10 mg，2次/周)。然而，目前尚无能使Child-Pugh C级患者获益的药物；对于Child-Pugh B级的肝硬化患者，使用任何药物都需要谨慎。肝硬化患者使用OCA时应重视早期的安全性评估，一旦出现失代偿表现，需要及时调整剂量或停药。瘙痒是最常见的不良反应，可随时间逐渐减轻，可以通过调整剂量缓解，也可以使用考来烯胺或利福平等治疗。 长期以来，由于缺乏获批的治疗药物，很多专家都把目光投向了以贝特类为代表的“老药新用”。贝特类药物属于过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，临床上常用于治疗高脂血症。近年来多项研究报道了贝特类在改善PBC血生化指标ALP、GGT、IgM和胆固醇水平方面的作用。特别是苯扎贝特3期临床试验[24-25]发现其除了可以显著改善PBC血生化指标ALP、TBil、ALT和肝脏硬度，对瘙痒也有一定的治疗作用。随后，日本学者报道：苯扎贝特可以显著改善PBC远期预后，且对早期患者可能更为有效[9]。作者的研究[10-11]也发现非诺贝特可以显著提高PBC患者的UDCA应答率，改善GLOBE和UK-PBC评分，对组织学可能也有潜在的改善作用。这一系列结果除了再次肯定贝特类在治疗PBC方面的疗效，也更加令我国学者欣喜和激动，因为临床使用贝特类更加有理有据，那三分之一UDCA应答不佳的患者不再是“无药可救”。当然，临床医师依旧要保持清醒的头脑，已有研究报道了贝特类的肝毒性、肾毒性，及可能的药物诱导的自身免疫性损伤。此外，进展期患者使用贝特类也应特别关注，因为尚缺乏有效数据。对于OCA或苯扎贝特治疗不应答，目前尚无公认的定义，只要有一定的生化疗效，治疗可耐受也无副作用，很大程度上可以选择持续使用。 部分PBC表现有自身免疫性肝炎的临床特征，特别是ALT和IgG升高，肝活检提示中度界面炎时，应警惕重叠综合征可能。易发生疾病进展的高风险患者需要排除潜在的重叠可能，现有数据已将界面性肝炎的存在确定为疾病进展的危险因素[26]。因此，临床实践中，要注意识别“伪难治患者”。对于考虑合并自身免疫性肝炎的患者可以联合免疫抑制治疗(如激素或硫唑嘌呤)。对于PBC重叠自身免疫性肝炎的诊断，最常用的标准为巴黎标准，即PBC患者满足以下三项中的二项即可诊断：(1)血清ALT＞5倍正常值上限；(2)IgG≥2倍正常值上限或抗平滑肌抗体阳性；(3)肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。 瘙痒等临床症状也给部分患者造成了巨大困扰，需要积极识别和整体干预。初始治疗可以选择考来烯胺。利福平可以作为二线药物，但应警惕肝毒性等。其他药物包括：加巴喷丁、纳曲酮和舍曲林。SLC10A2抑制剂治疗瘙痒的临床试验正处于重要的关口时期，也可以尝试用其治疗早期瘙痒患者。苯扎贝特在胆汁淤积性瘙痒中的应用也有报道[24-25]。干燥综合征患者也可以从某些改善干眼和口干的治疗中获益。 乏力是慢性炎症性疾病的常见症状，首先要排除可能的其他原因，如某些药物、抑郁症、贫血、甲状腺疾病、睡眠障碍和社交孤立等。此外，适度锻炼也可以缓解某些患者的乏力症状。难治性乏力不是肝移植的有效指征，因为移植后乏力持续存在。有学者[27]提出的乏力治疗策略为：治疗可治疗的、缓解可缓解的、尽力克服和分散关注。 PBC并发症的管理包括：预防静脉曲张出血和降低骨质疏松性骨折的风险。需要注意的是, PBC患者可能出现非肝硬化性门静脉高压，晚期、应答不佳和男性患者也可能会有肝细胞癌的发生。 5问题和展望
随着对PBC认识和诊治水平的提高，对治疗目标也提出了更高的要求，甚至追求疾病的完全缓解。临床研究应致力于患者的早诊早治，延长患者的生存时间，提高患者生活质量。未来应致力于开发疾病靶向药物，也应关注改善乏力和瘙痒等症状的新药，以及可用于评估疾病进展的非侵入性标志物。最终，PBC治疗模式可能由应答不佳的逐步升级模式转变为依据风险分层的精准治疗模式。 扫描二维码或点击以下链接 查看参考文献目录或免费下载PDF http://www./cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.10.001 王璐，韩英. 原发性胆汁性胆管炎的诊治现状与挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2257-2261.
本文编辑：王亚南 公众号编辑：邢翔宇
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