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在这篇文献中作者利用TCGA COAD数据（n=451）和GSE146771和GSE132465的数据集，以及临床收集结肠腺癌（YJSHCCOAD）患者数据（n=108），对CXCL11的预后值和基础机制做了初步评估，结果表明：CXCL11的mRNA表达上调对COAD有预后价值，并通过免疫组化（IHC）证实了CXCL11蛋白的表达以及对肿瘤免疫微环境的影响。

本篇文章的基因在肿瘤组织相对正在组织高表达，但是在肿瘤患者中，高表达该基因的患者预后较好。这种在肿瘤组织vs正常组织高表达，但在肿瘤患者中，高表达该基因的患者预后较好的基因很多，然而很多读者并不理解也不接受这样的基因，这篇文章刚好解释了出现这种情况的原因之一。（肿瘤vs正常差异表达情况，与肿瘤患者中基因对预后的影响，或者对某一些药物敏感性的影响，并没用直接的关联。）

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发表杂志：Front Cell Dev Biol.

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CXCL11与结肠癌的抗肿瘤免疫和改善预后相关

一、研究背景

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。过去二十年来，中国的CRC发病率有所上升，但预后没有显著改善。因此，进一步探索CRC发展的分子机制，确定预后评价的新型生物标志物极为重要。有证据表明，除了基因突变外，在肿瘤微环境（TME）中免疫细胞也参与了CRC的发展。CXCL11，也称为IFN诱导T细胞α化疗拉伸剂（I-TAC），可通过同源G蛋白耦合受体CXCR3调解T细胞，NK细胞和单核巨噬细胞，此信号轴与免疫细胞迁移、分化和激活相关。

二、流程图

三、分析解读

 

1、结肠癌中CXCL11的异常表达和预测值

 

①评估CXCL11在泛癌肿瘤组织中的分布情况。发现CXCL11表达在大多数肿瘤（包括COAD和READ）中显著提高（下图A)。

 

②检查CXCL11与泛癌临床结果之间的关联，结果表明，高CXCL11mRNA表达与COAD生存预后有关（P=0.0053，下图B)，且与长期生存时间相关（下图C）。

2、CXCL11与肿瘤免疫微环境关联

 

①TISIDB研究在泛癌中CXCL11可能调控哪些类型的TIL。结果表明：CXCL11与激活的CD8T细胞、NKT细胞、和树突状细胞、在COAD中呈正相关关系（下图A-C）。

 

②CIBERSORT验证CXCL11mRNA表达模式确定的COAD患者在不同组中肿瘤免疫微环境的差异状态（下图D）。结果表明，CXCL11与COAD的抗肿瘤免疫力有关，部分解释了CXCL11与更好的预后的关联。

3、高低CXCL11表达组的差异表达基因和富集分析

 

①差异分析：发现高CXCL11mRNA表达组肿瘤中的差异表达基因包括各种免疫激活基因。（下图A）。结果观察到，CXCL11-高表达组富集了CXCL9、CXCL10、CCL4、CCL5、IFNG、CD8A和PD-L1（下图B、C），证明在某些方面，CXCL11被发现有助于COAD中的反肿瘤免疫微环境。

 

②通过GSEA发现确定CXCL11高肿瘤样本中丰富的生物通路是化学素信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、抗原处理、T细胞受体信号通路、自然杀手细胞介导细胞毒性等（下图E-L）。

 

③包括IFNG，GZMA、GZMB、GZMK、GZMM和PRF1在内的细胞毒性基因，与CXCL11mRNA表达呈正相关（下图D）

 

④包括PDCD1、PD-L1和CTLA4在内的几个免疫抑制分子与CXCL11mRNA表达呈正相关（下图E）

 

⑤与相邻的正常组织相比，肿瘤组织中CXCL11表达（下图F）集中于在GSE146771mRNA数据集中，CXCL11表达与PD-L1相关，下图G)。

 

⑥与相邻的正常组织相比，肿瘤组织中CXCL11上调（下图H集中于）GSE132465，并呈正相关关系（下图I)

4、CXCL11细胞在YJSHC+中的差异表达及预后价值

 

①从益济山医院（YJSHC）注册了COAD患者组，由IHC染色验证了CXCL11在肿瘤组织中与相邻正常组织相比的上调节蛋白表达（下图A，B）。

 

②根据患者的CXCL11表达分为两组，并分析各自的临床结果发现，YJSHC内具有大量肿瘤CXCL11细胞的患者在YJSHC中具有更好的OS（下图C）

 

③多因素COX回归分析验证肿瘤CXCL11细胞浸润的预后价值（下图D)

5、验证CXCL11与TIL和PD-L1+细胞的关联

 

①对YJSHC进一步分析以验证CXCL11细胞浸润的免疫调节作用（下图A），结果显示：CXCL11细胞浸润量大的肿瘤往往具有高丰度的肿瘤内CD8T细胞和CD56NK细胞浸润，这与抗肿瘤免疫有关。此外，大量CXCL11细胞浸润与大量肿瘤内PD-L1细胞有关。

 

②在CXCL11高组中，PD-L1、CD8A和CD56的表达高于CXCL11低组下图B–D）

 

③CXCL11和PD-L1、CD8A和CD56表达呈正相关性（下图E–G）

四 小结

在这项研究中，作者发现与TCGA，GEO单细胞数据集和YJSHC队列中的正常组织相比，COAD肿瘤组织中CXCL11表达显著上调，并且升高的CXCL11在COAD中具有独立的预后价值。结果证实，CXCL11表达的上调在COAD发展中起防御作用。另外，作者还证实了升高的CXCL11是COAD患者的独立预后生物标志物，可促进抗肿瘤免疫力以延长生存期，另外，CXCL11诱导的COAD中PD-L1的高表达可能会改善接受ICI治疗的患者的治疗反应。此发现可以提供了一种新颖的见解，可以帮助临床医生为患者选择合适的措施并改善COAD的长期疗效。