【原】高草酸尿症(最新版本，建议收藏）

医学镜界 2021-10-30

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Hyperoxaluria

Aniruddh Shah; Stephen W. Leslie; Sharanya Ramakrishnan.

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Last Update: October 7, 2021.

Continuing Education Activity

肾结石是尿液中沉淀物结晶异常的产物。尽管针对所有类型结石的急性干预措施相似，但潜在疾病的诊断和管理会有所不同，并且可能表明存在代谢或遗传疾病。草酸钙结石是最常见的肾结石类型，是由于尿液中钙和草酸水平不平衡或缺乏泌尿系结石抑制剂所致。概述了高草酸尿症的评估和管理，并强调了跨专业团队在改善对这种情况的患者的护理方面的作用。

目标：

确定发生草酸钙肾结石的诱发因素。

描述原发性和继发性高草酸尿症的病因。

回顾高草酸尿症患者的不同治疗参数。

解释改善跨专业团队之间的协调以改善肾结石和高草酸尿症患者预后的重要性。

Introduction

肾结石是特定结石成分结晶的产物，见于约 10% 的人，其中 80% 是钙结石 [1]。最常见的结石是草酸钙，主要是由于体内钙和草酸水平不平衡和/或缺乏足够的结晶抑制剂而形成的。根据临床表现的病因和严重程度，尿草酸盐过多或高草酸尿的原因可分为原发性和继发性高草酸尿。尽管它们都存在肾结石，但它们在局部和全身并发症发生的范围和速度上有所不同 [2] [3]。

肾结石的急性治疗已得到充分研究和标准化[4][5]。还需要进一步评估患者的结石潜在原因。这将提高患者的生活质量并预防或延迟高草酸尿症的复发和其他令人不快的并发症。一般而言，临床医生应为每位肾结石患者提供 24 小时尿液检测和预防性治疗，但他们通常只向那些有强烈动机进行长期预防性治疗的患者推荐。

在尿液化学物质中，草酸盐是肾结石的唯一最强促进剂。当尿草酸盐水平从每天 20 毫克增加到 40 毫克时，肾结石的风险会增加 2.5 到 3.5 倍。即使尿草酸盐的相对较小的变化也会对肾结石的产生产生非常显着的影响 [6]。遗憾的是目前缺乏一种良好的、具体的、简单的治疗方法来治疗这种导致复发性肾结石的重要因素。因此，对于治疗这些患者的临床医生来说，熟悉高草酸尿症的可用治疗方法和治疗目标非常重要。

Etiology病因

Hyperoxaluria 可根据病因大致分为原发性（罕见）和继发性（常见）。

原发性高草酸尿症是由固有的遗传缺陷或缺乏特定的酶活性引起的，最终导致体内草酸盐水平大大增加。在美国，原发性高草酸尿症的发病率略低于 3/ 1,000,000 人或约 1,000 人，因此极为罕见。症状通常出现在儿童时期，出现的中位年龄仅为 4 至 5 岁。它常导致多发性复发性草酸钙肾结石、肾钙质沉着症和进行性肾损害，最终可能需要透析。在三种原发性高草酸尿症中，1 型是最常见的，占报告病例的 80%。

原发性高草酸尿症 1 型：乙醛酸作为羟脯氨酸、乙醇酸和甘氨酸代谢的中间分子产生。乙醛酸通常在肝细胞的过氧化物酶体中被丙氨酸：乙醛酸转氨酶 (AGT) 解毒，该酶将乙醛酸转化为甘氨酸。在缺乏这种酶的情况下，乙醛酸会在细胞质中积聚，在那里被乳酸脱氢酶转化为草酸。这种 B6 依赖性酶 (AGT) 的缺乏与 2 号染色体上的 AGXT 基因突变有关 [3][7][8][9]。
原发性高草酸尿症 2 型：在 10 号染色体上，有一个特定基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR)。 这种酶将乙醛酸转化为乙醇酸。这种酶的缺乏会导致乙醛酸的积聚，最终被 LDH 转化为草酸 [3] [9]。
原发性高草酸尿症 3 型：这是最不常见的类型。它是由 9 号染色体上的基因 HOGA1 编码的线粒体酶 4-羟基 2-酮戊二酸醛缩酶缺乏引起的。缺乏这种酶会限制 4-羟基 2-酮戊二酸转化为乙醛酸。这将使更多的酮戊二酸转向草酸途径 [3] [10]。

继发性高草酸尿症主要与通过饮食或肠道病变获得的过量外源性草酸盐有关。绝大多数高草酸症患者将患有该疾病的继发性类型。以下是继发性高草酸尿症的一些原因：

Diet饮食

饮食来源包括富含草酸盐的食物，如菠菜、大黄、羽衣甘蓝、坚果、甜菜和茶等。人们认为高草酸饮食对高草酸尿症的影响相对较小（10-20%）[11]。然而，有证据表明，膳食草酸盐可能占尿草酸盐总排泄量的 50% 或更多，使其成为重要的危险因素 [11] [12] [13]。
每摄入 100 毫克膳食草酸盐，24 小时尿草酸盐就会增加 1.7 毫克[14]。已经表明 24 小时尿草酸盐排泄量的变化小至 4 毫克，就可使肾结石的风险增加 60% 至 100%！[6]
维生素 C 增加是高草酸尿症的危险因素，因为维生素 C 是草酸盐的潜在前体。每天超过 1,000 毫克的维生素 C 被认为是潜在的危险因素。
由于草酸含量相对较高，不建议在草酸钙结石形成者或高草酸尿症患者中使用蔓越莓汁和浓缩液[15]。
膳食钙与肠道中的草酸盐结合，可防止草酸盐过度吸收和高草酸尿症。因此，饮食中钙的减少成为高草酸尿症的危险因素 [16] [17]。

Enteric Hyperoxaluria肠道高草酸尿症

肠道高草酸尿症：游离肠道钙会与游离草酸盐紧密结合，形成不溶性草酸钙分子。这会降低肠道游离草酸水平，并防止草酸过度吸收，否则草酸最终会被肾脏排出体外。然而，导致脂肪吸收不良的肠道病变，如 Roux-NY 肠道旁路手术，会导致肠腔内未吸收的脂肪酸和胆汁盐积聚，这些脂肪酸和胆汁盐与摄入的膳食钙结合，导致肠道草酸结合不足，随后增加草酸盐吸收。随着肠腔中吸收不良的进一步发展，结肠对草酸盐的渗透性增加，从而加剧了问题。不能与钙结合的可溶性草酸盐被动地扩散到血液中，最终被肾脏过滤，导致非常严重的高草酸尿症。除此之外，在这些情况下经常会出现维生素 B6 缺乏症，从而进一步增加内源性草酸盐的产生。[3] [18]
虽然通常与 Roux-N-Y 肠道旁路手术有关，但肠道高草酸尿症可出现在任何导致慢性腹泻的病症中，例如慢性胆道疾病、各种胰腺疾病、短肠综合征、脂肪吸收不良和肠易激综合征。

Other Causes其他原因

慢性胰腺炎患者的胰腺功能不全，由于钙和未吸收的脂肪酸结合而发生皂化，留下过量未结合的肠道草酸盐被吸收，然后被肾脏过滤并排出尿液 [19] [20]。
Oxalobacter formigenes：这种革兰氏阴性、兼性厌氧、草酸盐降解细菌通常在 3 岁时定植结肠。抗生素使用、炎症性肠病或饮食改变可能导致草酸杆菌菌落破坏，随后肠道草酸盐吸收增加 [3 ][18]。与具有正常肠道草酸杆菌的草酸钙结石形成者相比，已经发现失去自然草酸杆菌定植的患者的平均尿草酸盐水平增加了 40% [21] [22]。遗憾的是，一旦失去天然肠道草酸杆菌菌落，就很难恢复它们。（草酸杆菌）对磺胺类和青霉素类抗生素相对耐药，但对四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类药物非常敏感。）复发性尿路感染的女性结石形成患者的平均尿草酸盐水平显着高于没有病史的类似女性患者多重感染。这很可能是由于用于治疗频繁尿路感染的多疗程抗生素导致肠道草酸杆菌丢失所致 [23]。类似的过程似乎也发生在经常使用抗生素的囊性纤维化患者身上。在一项针对具有存活肠道草酸杆菌菌落的囊性纤维化患者的研究中，他们的尿草酸盐水平是正常的，而在失去草酸杆菌的类似囊性纤维化患者中，超过 50% 被发现是高草酸尿症 [24]。

Epidemiology 流行病学

2012 年的一项调查表明，在美国，大约每 11 人中就有 1 人患有肾结石，这远高于 13 年前进行的一项研究中记录的数字。同一项调查显示，男性比女性受到的影响更大（男性为 10.6%，女性为 7.1%），但近几十年来女性结石的比例一直在增加 [25]。钙结石约占所有肾结石疾病的 80%，草酸钙是最主要的一种（约 75%）[26][27]。如果没有适当的预防措施，钙结石在 10 年内复发的风险约为 60% [26]。

继发性高草酸尿症的估计总体发病率似乎随着时间的推移而增加。高草酸尿症的典型发生率为所有复发性钙结石形成者的 25% 至 45% [28]。与女性相比，男性的发病率更高。亚洲国家的高草酸尿症发生率通常高于西方国家 [28]。其原因尚不清楚，但可能是由于文化、遗传和饮食问题。高草酸尿症发生率的显着增加，也被认为是全球肾结石发病率上升的主要因素。需要进一步的研究来证实这一发现 [28]。

女性性激素似乎确实对草酸排泄有保护作用，而睾酮则有不利影响 [29][30][31][32]。造成这种情况的确切原因尚不清楚，需要更多的研究来阐明。

体重增加会增加尿草酸盐，但关于这是否相对成比例，或者男性是否真的比同年的女性排泄更多的草酸盐和尿酸，存在相互矛盾的数据 [33] [34]。然而，肥胖与男性和女性中较高的尿草酸盐水平有关。在结石形成者中，肥胖患者的草酸盐水平比非肥胖的结石形成患者高约 33% [33]。

白人的肾结石和高草酸尿症的发生率高于黑人。已经发现，经过控制的高草酸盐膳食后，白人的尿液草酸盐排泄量高于黑人。其原因尚不清楚，但被认为是由于遗传因素造成的，白人的肠道草酸盐吸收率高于黑人 [35] [36]。在草酸盐吸收方面似乎没有与年龄相关的因素 [37] [38]。

原发性高草酸尿症 (PH) 非常罕见，虽然通常在儿科年龄组中被诊断出来，但通常在病程很晚或仅在肾钙质沉着症或终末期肾病 (ESRD) 发展之后才被诊断。原发性高草酸尿症 1 型是最常见的原发性高草酸尿症。该疾病在美国的患病率为每百万人口 1 至 3 人，在欧洲的发病率大约为每年约 1/100,000 名活产婴儿。近亲种群报告了更高的比率。在美国、英国和日本，原发性高草酸尿症占儿科 ESRD 人口的不到 1% [39]。

Pathophysiology 病理生理学

草酸盐是一种由植物产生的有机酸。它主要存在于叶子、果实、坚果和树皮中，通常位于植物可以脱落的部分。它的唯一功能是结合最初由植物通过根系吸收的循环钙。因此，植物的草酸盐负荷不仅取决于植物的类型，还取决于其生长地中地下水的钙含量。这解释了即使来自同一植物品种的草酸盐水平也存在很大差异。遗憾的是，草酸盐通常存在于人类经常食用的植物部分中，尤其是菠菜等绿叶蔬菜中。人类食用的动物性食物来源几乎不含草酸盐。草酸盐最初是在绵羊身上发现的，这些绵羊在某些田地里吃东西时生病甚至死亡，后来确定这些植物的草酸盐含量非常高，而绵羊正是吃了这些东西。

在人类中，草酸盐无已知的有益或营养作用。它主要在结肠中吸收，通过肝脏，并在近端肾小管中排泄。一些草酸盐可能由肝脏中的乙醇酸代谢产生或由过量的维生素 C 转化而来。在尿液中，草酸盐与钙形成晶体形成强化学键，最终形成结石，具体取决于结石形成物的浓度以及各种促进剂和抑制剂的存在与否，如柠檬酸盐。尿草酸盐是已知的唯一、最强的肾结石促进剂。在促进草酸钙肾结石形成方面，它通常比尿钙强 15 到 20 倍。在 pH 值为 7 的体温下，草酸盐的溶解度仅为 5 mg/L 左右，因此大多数人的尿液中草酸盐通常会过饱和。由于柠檬酸盐等泌尿系结石抑制剂的作用，不是每个人均会形成结石。草酸盐与钠和钾形成可溶性复合物；只有与钙结合时，才会形成不溶性草酸钙晶体。草酸钙倾向于在相对较低的尿液 pH 值 (<7.2) 下形成，而当尿液碱性更强 (>7.2) 时，会形成磷酸钙。

从结晶学的角度来看，结石形成是由影响各种肾结石形成的矿物质晶体所涉及的化学、过饱和和速率控制过程的异常因素组合而成。主要的热力学驱动力是发生该过程的流体的过饱和度。结晶定律适用于细胞内和细胞外晶体的形成。以下步骤是导致草酸钙结石的形成步骤[40]：

1.成核：这是导致结晶的第一步，可以均匀或不均匀地发生。与异质成核相比，均质晶体成核需要更高程度的草酸钙过饱和度。相比之下，异质成核需要较少量的沉淀盐，因为蛋白质和其他有机聚合物的存在提供了促进成核过程的化学活性表面。异质成核是人类草酸钙晶体形成的更常见机制。

2.过饱和度：相对过饱和度水平是衡量在尿液中形成晶体的可能性。它随每种溶质而变化，并平衡化学晶体促进剂和抑制剂。发生成核的水平称为相关矿物的形成产物。这提供了一系列的过饱和值，其中有可能促进从头晶体成核。

3.晶体生长和聚集：一旦晶体形成，周围的尿液就会促进晶体的生长。这些生长的晶体在尿流相对缓慢的位置停滞，这可能是由于近端小管中的小管变窄，当它遇到 Henle 袢时，在肾小管弯曲的乳头状基部，或在裂隙状结构上有利于堵塞于集合管开口。当它们与周围的上皮细胞接触时，它们就会长成大分子。这些沿着小管行进，同时在途中不断积累晶体。

4.晶体生长速率：这取决于相对过饱和水平以及促进结晶的伴随成分，如镁、柠檬酸盐、焦磷酸盐、基质 A、各种未表征的尿蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖和 Tamm-Horsfall 蛋白的聚合形式。

Histopathology 组织病理学

大体外观：对于每种类型的结石，其大体外观都是独一无二的。草酸盐结石在肉眼检查中显示出结石的结节状表面。一水草酸钙通常呈深棕色且非常坚硬。二水草酸钙颜色更浅，更易碎，并且可能会出现小平面。在解剖时，大多数草酸钙结石显示同心叠层和放射状条纹。

显微镜检查：检查单个晶体会发现薄而板状的结构，通常通过孪晶获得“锥体”或“哑铃”形状，如尿沉渣中所见 [40]。

History and Physical病史及体征

原发性和继发性高草酸尿症的临床表现可见于多个不同年龄组，通常将其分为肾脏表现和全身表现。继发性高草酸尿症患者出现全身表现的倾向较低。

肾脏：肾脏表现主要是由于尿草酸排泄增多，与钙结合，导致草酸钙肾结石。典型的患者会出现肾绞痛症状，包括严重的急性腹痛或腹痛，放射到腹股沟，通常伴有恶心和呕吐。这种表现通常伴随着排尿困难和血尿。与急腹症患者不同，肾结石患者常不断变动体位，试图找到更舒适的体位，这有助于使初步诊断相对容易。

肾实质组织内草酸钙的结晶和沉积被称为肾钙质沉着症。肾钙质沉着和草酸钙结石形成这两个过程共同导致炎症和进行性肾损伤，最终可导致肾功能下降，最终可能导致终末期肾病 (ESRD)[7]。肾小球滤过率 (GFR) 低于每 1.73 平方米 30 – 50 毫升/分钟将进一步减少尿草酸盐排泄，同时增加其在血浆中的积聚，导致可能在次级组织和器官内沉积草酸钙，从而加剧这种情况。该阈值水平被称为草酸钙的过饱和点。当超过这个水平时，组织结晶和草酸钙晶体沉积将开始[39]。组织内形成的草酸钙晶体可能具有高度炎症、疼痛和刺激性。原发性高草酸尿症 2 型比 1 型轻，主要是由于尿草酸盐排泄量较低，而复发性肾结石是原发性高草酸尿症 3 型的特征。

全身性：草酸钙的二次沉积，更常见于原发性高草酸尿症或严重的肠源性高草酸尿症，引起各种全身表现。根据受影响的器官，这些包括[39][41][42]：

心脏：传导缺陷、心脏传导阻滞和心肌病。
血液学：由于骨髓中的草酸盐沉积对促红细胞生成素刺激剂 (ESA) 无反应而导致贫血。
神经系统：周围神经病变、视网膜病变和脑梗塞。
骨骼：骨痛、病理性骨折、关节受累，如滑膜炎和软骨钙质沉着症。
阴道：粘膜下草酸钙结晶沉积引起的阴道疼痛和性交困难。
血管：由于血管缺血导致不愈合的溃疡和坏疽。也有顽固性低血压的报告。

Evaluation 评估

出现急性肾绞痛症状的患者应进行尿液分析和腹骨盆的非增强 CT 扫描。KUB 和肾脏超声也是一种替代，但非增强 CT 扫描是评估腰痛的金标准，尤其是伴有血尿时。如果发现结石，建议在 CT 扫描后立即进行 KUB检查，以帮助跟踪结石的进展，并确定其放射的不透明度。如果草酸钙结石足够大，通常为 2 至 3 毫米或更大，则可能在 KUB 上看到。任何潜在高草酸尿症的评估将单独考虑。

应尽可能对所有尿结石进行分析，并研究其组成以确定可能的病因。一水草酸钙（whewellite）和二水草酸钙（weddellite）分别在尿液中呈哑铃形和金字塔形结晶形式。这有时可能有助于确定根本原因，因为纯一水草酸钙通常见于原发性高草酸尿症，而纯二水草酸钙结石或混合型（一水合物和二水合物）见于继发性高草酸尿症 [3] [7] [ 39]。

任何怀疑患有高草酸尿症的患者都应通过收集 24 小时尿样来检测尿草酸排泄情况。这并不需要在医院进行，而是由患者在家中进行正常饮食和日常活动。测试最好在进行大量尿液化学检查的实验室进行。它通常与其他尿化学结合进行，作为评估肾结石预防和预防性治疗的一部分。测试的其他化学物质通常是尿量、pH、钙、柠檬酸盐、肌酐、镁、磷酸盐、尿酸、钠以及血清钙和尿酸 [43]。

成人的正常 24 小时尿草酸盐水平为 40 毫克或更低，“最佳”水平为 25 毫克或更低。尿草酸盐浓度应为 20 毫克草酸盐/1000 毫升尿液或更少 [44]。

尿草酸与肌酐比值也被广泛使用，但应使用特定年龄的正常限值进行比较 [3] [39] [45]。

轻度或中度高草酸尿症（通常每天 40 至 60 毫克）通常被认为是饮食因素所致。校正患者体表面积的 24 小时尿草酸盐水平有争议。24 小时尿液实验室报告中通常不会给出校正值，只是通常的正常参考范围。如果使用体表面积，尿草酸盐排泄量 <0.45 mmol/1.73 m^2 每 24 小时。每 24 小时尿草酸盐排泄量超过 1.0 mmol/1.73 m^2 通常见于原发性高草酸尿症或肠道高草酸尿症。一些专家认为，表面积校正相对没有意义，因为晶体和结石的形成仅基于相对过饱和水平，而不依赖于体表面积测量。

建议每 3 个月重复一次 24 小时尿液检测，直到获得最佳水平，此后至少每年一次。

原发性高草酸尿症不常见。通常情况下，只有在发生终末期肾功能衰竭 (ESRD) 和透析后才会变得明显 [3] [10]。原发性高草酸尿症患者 24 小时尿草酸盐水平 >75 毫克，许多人每天超过 100 毫克或更多。可以作为调查这种情况的线索的情况有：

儿童肾结石发作，尤其是小于 5 岁的儿童。
成人草酸钙肾结石反复发作。
超过 100 毫克/24 小时的高草酸尿症，尽管这些高草酸也可能出现在肠i源性高草酸尿症中。在肠源性高草酸尿症中，钙排泄量通常<100 mg/天，患者常有慢性腹泻，通常有严重的低柠檬酸尿症。接受过胃绕道手术（例如 Roux-en-Y 手术）的患者更可能患有肠源性高草酸尿症，而不是原发性高草酸尿症，这是导致草酸钙结石病的原因。
任何诊断为草酸钙肾钙质沉着症的患者，即草酸钙在肾组织内沉积。如果这种肾钙质沉着症伴有肾小球滤过率 (GFR) 降低，则更提示原发性高草酸尿症。（然而，肾钙质沉着症也可能是由肾小管酸中毒引起的磷酸钙沉积引起的，这是更常见的表现。）
诊断为肾功能衰竭，但没有明确的潜在病因或肾结石病史的患者。
如果从患者身上取样的肾结石表明 1 型原发性高草酸尿症，即一水草酸钙（whewellite）结石 [46]。

为了在生化上区分 1 型和 2 型，可以分析乙醇酸和甘油酸水平是否升高。1 型原发性高草酸尿症和 2 型高草酸尿症中可见尿乙醇酸水平升高 [3][7][39] 。对于 3 型，尿中 4-羟基戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 水平升高提示诊断。[10]

在原发性高草酸尿症的情况下，相关的肾损伤很常见，这可能导致 GFR 降低，进而导致草酸盐排泄减少。最初的尿草酸盐测量有时会产生误导，因此在这些情况下需要血浆草酸盐浓度。正常的血浆草酸盐水平在 1 至 5 μmol/L 之间[3][39]。

确认性测试包括直接基因测试或在肝活检后测量 AGT 酶活性。对 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 基因的检测可提供原发性高草酸尿症的非侵入性确诊 [3]。

Free Genetic Screening for Nephrolithiasis and Primary Hyperoxaluria 肾结石和原发性高草酸尿症的基因筛查

在美国，目前可从 Invitae 获得完全免费的肾结石基因筛查组，尤其是 1 型原发性高草酸尿症，患者、医生或保险公司无需支付任何费用。它也可在美国以外的选定国家/地区使用。建议对所有有原发性高草酸尿症家族史或 24 小时尿草酸盐水平 >75 mg 的成人和儿童患者进行筛查。有肾钙质沉着症、高草酸尿症或肾结石病史的儿童也可能符合条件。筛查是从 DNA 来源进行的，例如唾液样本、口腔拭子或血液样本。如需更多信息，请在美国拨打 1-800-436-3037，在全球拨打 1-415-930-4018。（电子邮件：www.invitae.com/contact、www.clientservices@invitae.com 或 globalsupport@invitae.com）

在美国，目前可通过 InformedDNA 拨打 888-475-3128 为原发性高草酸尿症患者提供免费的基于电话的遗传咨询。

Treatment / Management 治疗/管理

高草酸尿症患者的治疗包括保守、药物和手术措施以及结石的治疗。结石负荷不大的肾结石，可以选择保守治疗；如果结石较大、无法排出或问题因感染而变得复杂，则可以采用手术治疗。液体摄入量：更多的液体摄入量会增加尿量并降低草酸钙的过饱和度。应专注于尿量，而不是任何特定的口服摄入目标。建议口服摄入量应足以产生每天至少 2,000 毫升的尿液 [1][42][44][47]。通常建议患者每月在家测量一次 24 小时尿量，直到每天持续超过 2 升 [47]。尿柠檬酸盐和碱化：柠檬酸钾用于提供足够的尿柠檬酸盐水平并将尿液 pH 值保持在有利的 6.2 至 6.8 （柠檬酸钠可用于肾功能衰竭）。充足的尿柠檬酸盐水平（最佳为 250 至 300 毫克/升或每日总量 500 至 600 毫克）有助于防止草酸钙晶体聚集成结石。柠檬酸钾补充剂通常与噻嗪类利尿剂一起服用，可降低柠檬酸盐水平并治疗高钙尿症[3][39][48][49]。口服正磷酸盐与吡哆醇（维生素 B-6）也被证明有助于减少草酸钙结石的形成 [50]。饮食措施：继发性高草酸尿症的饮食调整非常有用且易于应用。尽管随机对照试验已经证明限制膳食钙是有害的，但补充钙在预防草酸盐结石方面的有益作用尚不清楚 [1] [42]。在含较高草酸盐的膳食中，应使用合理的钙饮食并补充柠檬酸钙（铁可以代替钙作为草酸盐的结合剂，但钙更有效）。应限制任何过量摄入维生素 C[42][51]。限制食用富含草酸盐的食物，如茶、黑叶蔬菜、菠菜、羽衣甘蓝、大黄、坚果、蔓越莓、甜菜和巧克力 [1][16]。应该补充吡哆醇（维生素 B6），因为它可以帮助患者减少高草酸尿症，有些是显着的 [52]。已推荐最多 500 毫克，分次服用。大约 50% 的继发性高草酸尿症患者会对廉价、无毒且相当有效的吡哆醇有良好反应 [52]。女性似乎比男性对吡哆醇疗法的反应更好；原因尚不清楚 [52]。建议采用一般的低脂肪、低草酸盐饮食。其他疗法

正磷酸盐：特别是与吡哆醇联合使用，已成功用于治疗原发性和继发性高草酸尿症 [50]。磷酸盐补充剂增加尿焦磷酸盐与尿钙的结合，而吡哆醇有助于减少高草酸尿症。严重肾功能衰竭的患者不应使用正磷酸盐。

镁补充剂：（通常是氧化镁或氢氧化镁）会通过与肠道中的草酸盐结合来减少草酸盐的吸收，但单独使用时可能会致腹泻[50]。与磷酸盐一样，它与吡哆醇一起使用时效果最佳，并且可以与正磷酸盐一起使用。选择使用哪种补充剂（正磷酸盐、镁或两者）应基于磷酸盐和镁的尿化学水平以及肾功能。单独补充镁可能会致腹泻。正磷酸盐和镁补充剂都不会影响内源性草酸盐的产生。

消胆胺：主要用于控制胆汁酸吸收不良。这会增加肠道草酸盐的结合，从而减少其吸收。消胆胺还会直接结合肠道草酸盐并有助于减少腹泻，使其特别适用于肠道高草酸尿症[53]。然而，它也可能导致便秘。大剂量时，它会释放氯化物，这可能会导致高氯性酸中毒。消胆胺会干扰许多其他药物和维生素的吸收，尤其是噻嗪类利尿剂、维生素 A、叶酸和维生素 D。Pentosan polysulfate (Elmiron) ：是一种合成的糖胺聚糖，主要通过抑制晶体聚集来减少草酸钙肾结石。它还似乎有助于降低肠道草酸转运并减少尿草酸排泄[54][55][56][57][58]。

Oxalobacter formigenes：虽然在缺乏时参与高草酸尿症的发病机制，但在作为口服补充剂给予时仅带来有限的益处，但正在进行研究以帮助其在高氧血症中有效地恢复到胃肠道尿毒症患者[45] [59] 。几项口服草酸杆菌治疗的对照试验能够在原发性高草酸尿症患者中重建肠道菌落，但与安慰剂相比，未能证明血浆或尿草酸盐有任何显着降低[59] [60] [61] 。迄今为止，尚无口服草酸杆菌治疗肠道或继发性高草酸尿症的对照研究报告。

Summary of Treatments for Secondary Hyperoxaluria

继发性高草酸尿症的治疗总结

低脂肪、低草酸饮食。避免摄入过多的肉类，菠菜、蔓越莓、羽衣甘蓝、大黄和羽衣甘蓝，因为它们的草酸含量最高。
限制过量的维生素C和维生素D。
补充吡哆醇（维生素B-6）。
正常/高钙饮食。
草酸含量较高的膳食（通常是午餐和晚餐）中补充柠檬酸钙（或铁作为替代品），如果单独使用钙会导致便秘，则可以使用柠檬酸钙/镁。（最佳比例为2钙1镁。）
补充柠檬酸钾以优化尿液pH值和24小时尿柠檬酸水平。肠道问题或慢性腹泻患者首选液体制剂。也可提供低钾、液态柠檬酸盐补充剂（Cytra 2、Lithollyte等）
尿量优化；建议每天至少2000毫升，但有些患者可能需要每天超过2500毫升、3000毫升或更多的尿液来控制其尿液草酸浓度。这可能意味着在半夜醒来喝更多的水。
消胆胺有助于胆汁吸收不良，增加肠道草酸结合，减少腹泻。
聚硫酸戊聚糖（Elmiron）可以帮助降低尿草酸排泄，但其主要好处是减少草酸钙晶体聚集。
如果有慢性腹泻，应使用抗腹泻疗法。
补充正磷酸盐和/或镁。患有严重肾功能衰竭的患者不得使用正磷酸盐。
每3个月复查一次24小时尿检，直到获得最佳结果，然后每年复查一次。
在严重的高草酸盐尿和所有的儿童高草酸尿的情况下，考虑适当的筛查原发性和/或肠道高草酸尿。
优化可能促进结石形成的所有其他尿液化学成分（钙、柠檬酸、尿酸、体积）。

Enteric hyperoxaluria

肠源性高草酸尿症

建议患者食用低脂饮食以及应用钙和柠檬酸盐补充剂，同时限制富含草酸盐的食物 [18]。柠檬酸钙补充剂是肠道高草酸尿症的主要治疗方法，与高草酸盐膳食一起服用，常有益 [62]。为此，建议使用含或不含镁的柠檬酸钙。镁有助于避免便秘，便秘有时与钙补充剂有关。额外的维生素 D 应该避免，因为额外的钙需在肠道中保持更长时间。铁可用作替代或补充草酸盐结合剂，但不如钙有效。铝也可用于结合草酸盐，但铝中毒的风险限制了其使用。较高的饮食盐会导致尿钠水平升高，从而加剧高钙尿症并导致形成草酸钙结石的倾向。已证明限制钠的摄入量有助于预防肾结石复发 [1] [63]。饮食中过多的肉类蛋白质也会增加尿钙和尿酸的排泄；因此，对有肾钙结石病史的患者应有所限制 [1] [64] [65]。柠檬酸钾补充剂将有助于纠正低柠檬酸尿症。由于运输时间短，液体补充剂是首选。消胆胺有助于控制胆汁酸吸收不良，直接或间接改善肠道草酸盐的结合；并减少腹泻，后者经常伴随肠道高草酸尿症 [53]。最后，应尽可能优化所有与肾结石发生的其它化学因素 [64]。作为最后的手段，胃肠道旁路手术也有一定逆转作用。

Treatments for Primary Hyperoxaluria

原发性高草酸尿症的治疗

饮食措施在原发性高草酸尿症中不起主要作用，因为在这种情况下过量的草酸盐是内源性的。早期、积极的治疗对于防止肾功能丧失有利，因此采用上述所有措施是合理的，包括高剂量吡哆醇、正磷酸盐和/或镁补充剂、增加尿量、多硫酸戊聚糖 (Elmiron)、Lumasiran 和强化透析。当所有其他措施都不足时，肝肾移植是最后的选择方法。 Lumasiran 和 Nedosiran：2020 年 11 月，FDA 批准将 lumasiran 用于 1 型原发性高草酸尿症。它是除肝肾联合移植之外的第一种可用于原发性高草酸尿症的有效疗法。Lumasiran 源自一种称为小干扰 RNA (siRNA) 的新型疗法，该疗法针对特定酶。在这种情况下，靶向酶是肝异羟肟酸氧化酶 1 基因的 mRNA，该基因编码乙醇酸氧化酶。阻断乙醇酸氧化酶，它在 AGT 的化学上游，致原发性高草酸尿症的遗传缺陷所在的位置，有效地降低了这些个草酸量。对成人和儿童的研究都显示出惊人的结果，草酸盐的产生平均减少 65%，52% 的患者恢复到正常的草酸盐水平，并维持至少 6 个月 [66][67][68]。然而，它对其他类型的原发性或继发性高草酸尿症没有任何作用。在 4 个月注射的初始诱导阶段后，每 3 个月通过皮下注射给药。它在美国和欧盟被批准用于成人和儿童。与 lumasiran 一样，奈多西兰（nedosiran ）也是一种 RNA 干扰疗法，但它旨在靶向将乙醛酸转化为草酸的肝乳酸脱氢酶 (LDH)。实验证明，1 型原发性高草酸尿症患者的血浆和尿草酸盐水平显着降低。尽管尚未获得 FDA 的批准，但对一名 17 岁的原发性高草酸尿症 1 型患者（最初在 5 岁时被诊断）已经进行了积极的日常透析，等待肝肾联合移植的患者进行了同情使用。尽管将她的透析治疗从每天显着减少到每周 3 次，但奈多西兰治疗耐受性良好，并且有效地将她的血清草酸盐水平降低了约 75%。这个结果已经持续了 6 个月。这一成功可能使患者避免进行肝移植，尽管她仍需要一个新的肾脏。Nedosiran 似乎是第一个对患有 ESRD 的原发性高草酸尿症 1 患者有效的降低草酸盐的疗法 [69]。补充吡哆醇：先前在 1 型原发性高草酸尿症的病理生理学中描述了有缺陷的 AGT 酶的作用。该酶需要磷酸吡哆醛作为辅助因子。缺乏这种酶的患者可以补充 5-20 mg/kg 吡哆醇以提高 AGT 酶活性。这导致每天 150 至 500 毫克的吡哆醇剂量。一些患者可以通过单独使用吡哆醇治疗来达到正常的尿草酸盐水平 [52]。吡哆醇增强了乙醛酸向甘氨酸的转化，从而使较少的乙醛酸代谢为草酸 [70]。患者酶缺陷的特定基因型将决定他们对吡哆醇的反应，并且仅在 30% 的原发性高草酸尿症患者中观察到阳性反应。2 型和 3 型原发性高草酸尿症患者对这种疗法无效，因为他们的缺陷酶不包括作为辅助因子的吡哆醇 [7][39][52][71]。透析：透析的作用有争议。血清草酸盐水平为 30 至 45 μmol/L 会导致组织沉积，透析的目的是将草酸盐水平保持在低于该水平以防止过饱和。对于原发性高草酸尿症导致的 ESRD 患者，透析不能像草酸盐在血液中积聚那样迅速清除。在这些情况下，必须采用特殊的强化透析方案，与标准透析疗法相比，每周有更多的疗程，同时结合血液透析和腹膜透析，以实现最大的草酸盐清除率 [3] [7]。这通常导致每天透析 6 至 8 小时，远远超过单独的终末期肾功能衰竭所需的时间。由于这些缺点，透析的适应症有限。等待肝或肾移植的患者、肝肾功能欠佳的移植后患者或不适合手术的老年患者是可能考虑因严重高草酸尿症进行强化透析的少数情况 [39] [72]。如上所述，Nedosiran 是一种新的实验性治疗方法，已经证明对透析中 ESRD 的严重高草酸尿症患者具有显着疗效 [69]。移植：可供选择的程序是 1) 肝移植，2) 单独肾移植或 3) 肝肾联合移植。最终决定是在适当考虑各种因素后做出。ESRD 或 GFR 接近终末期水平的患者可能需要肾移植。肝移植是 1 型原发性高草酸尿症患者的唯一治愈措施，因为问题是肝 AGT 酶水平的功能障碍/缺陷。在通过增加 AGT 活性而对吡哆醇表现出阳性反应的患者中，可以考虑进行离体肾移植 [73]。然而，与其他 ESRD 患者相比，原发性高草酸尿症患者的同种异体移植存活率较低，因此孤立肾移植的结果令人沮丧。儿童和年轻人可以考虑进行顺序肝肾移植 [3]。一般而言，当肾小球滤过率 (GFR) 降至 25 mL/min 或更低时，就考虑进行移植。肝肾联合移植治疗 1 型原发性高草酸尿症的总体 5 年生存率为 80% [74]。原发性高草酸尿症 2 型表现为乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 缺陷，该酶可在肝脏以外的组织中发现；因此，建议对这些患者进行单独的肾移植 [75]。原发性高草酸尿症 3 型患者通常不进行肾移植，因为他们发生 ESRD 的几率极低 [3] [45]。关于继发性高草酸尿症患者进行肾移植的数据很少 [3] 。

Experimental Treatments

实验性治疗

正在研究的控制高草酸尿症的未来疗法包括[60][76][77][78][79][80][81][82]：

益生菌补充
维生素E和其他抗氧化剂补充
在动物模型中，L-半胱氨酸具有降低尿草酸和钙水平的活性。目前还没有任何关于人类治疗效果的数据。
重组基因治疗替代有缺陷的肝酶
STIRITEMTOL是FDA于2018年批准用于治疗癫痫和Dravet综合征的药物，已证明其在体外细胞水平上能够减少肝草酸的合成。它抑制将肝脏乙醛酸转化为草酸的乳酸脱氢酶-5同功酶。STIRITEMTOL已被证明在减少尿草酸方面有效，但迄今为止仅在大鼠中有效。
冻干产草酸杆菌
肠道产草酸杆菌的再导入。Oxabact是一种冷冻干燥的产草酸杆菌制剂，正在进行高草酸尿试验。
草酸盐消化酶制剂（氧酶、肾素、草酸酶）。瑞洛沙林酶是专门针对肠道高草酸血症进行评估的。
肠道草酸转运（SLC）阻滞剂（SLC26A3是跨细胞草酸吸收的主要转运体，S1C26A6被认为参与跨细胞肠道分泌）
肝细胞移植
有机海洋水胶体（在一项针对严重肠道高草酸尿患者的有限研究中，尿草酸减少20%）
利用脂质纳米粒和N-乙酰半乳糖胺递送系统的RNA干扰疗法（类似于Lumasiran）
以肝脏LDH为靶点的RNA干扰疗法（将使该疗法更适用于其他类型的高草酸尿；类似于奈多西兰。）
针对非肝酶或肠道草酸转运机制的RNA干扰疗法。
使用基因编辑技术（Crispr）纠正原发性高草酸尿症的特定酶途径。这提供了一种单一的治疗方法。

Experimental Plant-Based Therapies:

实验性植物疗法：

在早期的动物研究中，香蕉茎汁似乎有望成为治疗高草酸尿症的一种方法 [83] 。Lupeol 在化学上是一种五环三萜，它是从火龙果树 (Crataeva nurvala) 的树皮中提取的。它已被证明可以显着减少动物尿中的草酸盐，并最大限度地减少肾小管损伤 [84]。已经从甜菜茎中提取了一种草酸消化酶，并发现它对动物有效 [85] 。事实上，数量惊人的各种植物提取物已显示出降低动物尿草酸盐水平的活性，包括木棉、木槿、花椰菜、羽叶苔藓、木香和木瓜等。遗憾的是，迄今为止，这些基于植物的措施均未在高草酸症人群中进行过研究。

Differential Diagnosis 鉴别诊断

鉴别诊断应包括导致肾结石的疾病，特别是草酸钙结石，以及导致肾钙质沉着症的组织过度沉积。

肠源性高草酸尿
特发性草酸钙结石病。这种情况表现为轻度原发性高草酸尿伴轻度高钙尿。
髓质海绵肾
早产儿肾钙质沉着症[7]
原发性高草酸尿1型
原发性高草酸尿2型
原发性高草酸尿3型
肾小管酸中毒
继发性高草酸尿

Prognosis预后

高草酸尿症的预后取决于高草酸尿症的类型、诊断时间和早期治疗时间等。大多数继发性高草酸尿症患者可以通过饮食措施结合增加尿量、优化所有其他泌尿系结石化学成分以及前面概述的各种补充剂/治疗来控制。研究表明，如果尽早开始医疗干预，并严格遵循饮食措施，大多数肠源性高草酸尿症患者的预后会更好。

患者在接受潜在疾病治疗的同时，持续保持低草酸盐饮食。柠檬酸钙和柠檬酸钾是主要的药物治疗，液体疗法是首选。还建议优化所有其他泌尿系结石化学成分。消胆胺有助于控制高草酸尿症和慢性腹泻，通常与肠道高草酸尿症有关。通过积极的治疗，通常可以合理控制结石的产生。然而，如果这些患者确实发生 ESRD，则应仔细监测移植前和移植后的草酸盐，同时保持足够的尿量 [86]。据报道，原发性高草酸尿症 1 型预后最差，患者发生肾钙质沉着症或 ESRD 的可能性非常高 [3]。在婴儿中，约 50% 会发展为 ESRD，该年龄组的死亡率超过 50% [87]。大约一半的儿童原发性高草酸尿症患者在 15 岁时发现慢性肾功能衰竭，到 30 岁时发现 80%。强化透析和药物治疗的可用性可以减缓疾病的进展 [74]。然而，如果不能控制血液草酸盐水平，器官移植（肝肾联合）是唯一可用的治疗方法 [88]。这些患者应考虑使用仍在研究中的 Nedosiran 疗法或最近获得 FDA 批准的 lumasiran。

Complications并发症

尿草酸钙结石的并发症包括：

尿脓毒症
肾积水
无尿
脓肿形成
尿外渗
肾后梗阻和肾功能逐渐下降[40]

肾钙质沉着症的发展，进一步导致 ESRD，是最危险的并发症。与肾脏一起，其他器官系统的参与也被视为血清中草酸盐长期积聚的并发症。

Deterrence and Patient Education患者教育

对有草酸盐沉淀倾向的个体进行教育，对于减少结石形成的发生至关重要。通过摄入足够的水和限制饮食中富含草酸盐的食物是防止结石复发的两种最简单的方法。建议减少饮食中的维生素 C。减少饮食中的钠和蛋白质 [1] [16] 。此外，患有继发性高草酸尿症或脂肪泻潜在病因的患者保持低脂饮食，以防止钙离子滞留在管腔脂肪中，并随后增加草酸盐的吸收 [89]。在原发性高草酸尿症患者中，遗传以常染色体隐性模式发生，因此遗传咨询很重要 [7]。

Pearls and Other Issues

利用目前适用于严重高草酸尿症患者的原发性高草酸尿症和肾结石的免费基因筛查服务。

Enhancing Healthcare Team Outcomes 提高医疗团队的合作

因高草酸尿症而患肾结石的患者应接受有关应遵守的所有不同预防措施的咨询，以避免复发性结石形成。诊断和咨询是医生和执业护士的责任。营养师负责精心制定饮食，同时牢记对富含草酸盐的食物的饮食限制，以及增加液体摄入量。反复发作的患者和患有早发性肾结石的儿童需要高度的动力来遵循相当严格的推荐预防措施。如果认真遵循，可以显着降低肾结石患者草酸钙结石的复发率。这需要患者、医生、护理人员和营养师的共同努力 [90]。良好的肾结石预防计划应与全身症状的定期评估以及肾和肝功能监测相结合。对于肝肾移植等积极的治疗干预措施，应咨询移植外科医生。研究了口服柠檬酸盐降低尿草酸钙饱和度和沉淀的作用，建议高草酸尿症患者长期服用可进一步减少草酸钙结石的复发[48]。有关柠檬酸盐和肾结石预防的更多信息，请查看我们的配套文章“低柠檬酸尿症和肾结石”，作者为 Leslie S 和 Bashir K，PMID：33232062[91] "Hypocitraturia and Renal Calculi"。协作、沟通和共同决策是取得良好结果的关键要素。这需要一个由临床医生、专家、中级从业者、护理人员、药剂师和各种技术人员（放射科、实验室等）组成的跨专业医疗团队。为患者提供的跨专业护理必须使用综合护理路径，并结合对所有联合活动进行规划和评估的循证方法。[级别 2] 这将导致最佳的患者结果 [第 5 级]