脓毒症的初始抗生素治疗

脓毒症的初始抗生素治疗

河北医科大学附属第四医院重症医学科  

李云鹏翻译  朱桂军校对

重症行者翻译组

摘要

脓毒症是感染的常见后果，有>25%的死亡率。社区获得性脓毒症最为常见，医院获得性感染更具致命性。最常见的感染部位是肺部，其次是腹部感染，导管相关性血气感染和尿路感染。革兰氏阴性感染比革兰氏阳性感染更常见，脓毒症也可由真菌和病毒病原体引起。为了降低死亡率，对严重脓毒症和/或休克患者进行即时的、以实验为依据的广谱治疗是十分有必要的，但这会导致抗生素的过度使用和令病原体产生耐药性，应同时致力于降级和抗生素管理。降钙素原等生物标志物可为抗生素的使用决策提供支持，并且可识别感染可能性低的患者，并且在某些情况下可以指导抗生素治疗的持续时间。脓毒症可能涉及耐药病原体，通常需要考虑更新的抗生素。

背景

脓毒症是ICU常见且危及生命的疾病，需要及时有效的抗生素治疗。本综述的目的是确定脓毒症的好发部位，可能的病原体以及抗生素治疗的最佳方法。有效的治疗必须与避免过度使用广谱药物的需要相平衡，因此必须有对抗生素管理的承诺。我们利用该主题的专家，回顾了与脓毒症抗生素管理相关的文献，并推荐了管理的关键原则。

脓毒症流行病学，感染部位和病原体

脓毒症是一种由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍综合征，死亡率超过25%，已经被认定为全球健康的首要事项。大多数脓毒症是社区获得性的，并且进展可能是隐蔽的，使得诊断十分困难。其预后取决于广谱抗生素的早期使用和有效的源头控制。

脓毒症每年影响美国170万成年人，死亡人数近27万人，全球每年发病1940万至3150万例，死亡530万人。一项全球研究报告称，全球脓毒症发病率从1990年的6000万例降至2017年的4900万例，下降了18.8%。但从2012年到2018年，脓毒症相关的医疗保险住院人数从811644人增加到1136889人，住院人数的增加和后续的护理费用从277亿美元增加到415亿美元。感染性休克6个月后的死亡率仍然很高，为60%，严重脓毒症死亡率为36%。

细菌感染是最常见的原因，病毒和真菌可能发生在有合并症和免疫抑制的患者中。住院患者最常见的病灶是下呼吸道感染，其次是腹腔内，血流，血管内感染和尿路感染。主要血流分离株包括金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌，肠球菌，链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。在包括来自88个国家的15000名ICU患者的重症监护感染扩展流行率（EPIC III）研究中，65%的患者至少有1种微生物培养阳性，其中革兰氏阴性病原体最常见（67%，n=3540），包括克雷伯氏菌属。大肠杆菌，假单胞菌属，肠杆菌科，变形杆菌，寡养单胞菌，沙雷氏菌和不动杆菌属。革兰氏阳性微生物（37%，n=1946）。金黄色葡萄球菌。肺炎链球菌和肠球菌最常见，念珠菌和曲霉菌是常见的真菌微生物（16%，n=864）。与感染其他微生物相比，在ICU感染特定的多重耐药病原体[耐万古霉素肠球菌(OR=2.41)、对β-内酰胺类抗生素耐药的克雷伯菌(OR=1.29)、耐碳青霉烯类不动杆菌(OR=1.40)]独立拥有更高的死亡风险。

在一项针对1072名主要为社区脓毒症的患者的研究中，61%的患者接受了一些医疗保健，包括近期的抗生素，化疗，伤口护理，透析。或是脓毒症发作前30天内接受了手术，其中57%的患者查出了病原体。肝硬化（OR=3.59），免疫抑制（OR=2.52），血管疾病（OR=1.54）等潜在合并症患者的30天死亡率增加。在另一项包括220万次住院治疗的研究中，Rhee及其同事报告社区获得性脓毒症比院内获得性脓毒症（12.1%，n=11534）更常见（87.9%，n=83620），但院内获得性脓毒症死亡率更高（OR=2.1；95%CI，2.0–2.2）。在对来自发展中国家和发达国家（包括新生儿ICU）的51项研究的进行荟萃分析中，院内获得性脓毒症患者的死亡率为52.3%（95%CI:43.4-61.1%）。在世界范围内，男性年龄标准化脓毒症相关死亡率高于女性（164.2:134.1/10万），腹泻病和下呼吸道感染在脓毒症相关死亡的常见原因中排名第1和第2。

早期适当和及时治疗的重要性

及时给予适当的抗生素治疗（即具有针对致病病原体的体外活性）是严重 ICU 感染管理的基石。观察性、前瞻性和回顾性研究支持在脓毒症和感染性休克中使用适当的经验性抗生素治疗。1999 年的一项前瞻性研究评估了 2000 名 ICU 患者，表明不恰当的初始抗生素治疗与更高的死亡率相关。这些发现已在一项荟萃分析中得到证实，表明在早期接受适当抗生素治疗和不适当抗生素治疗的严重细菌感染患者相比，死亡率降低（OR 0.44，95% CI 0.38–0.50），住院时间显著缩短，住院费用相应减少。念珠菌血液感染的抗真菌治疗也有类似的关联。

一项对来自美国 131 家医院的 21,608 名有血流感染的成人进行的回顾性队列研究发现，4165 名 (19%) 接受了不一致的经验性抗生素治疗（基于血液培养分离物的体外检测），这与死亡风险增加独立相关（校正比值比1.46 [95% CI，1.28–1.66]）。一项对血流感染伴严重脓毒症和感染性休克的回顾性队列分析发现，采用适当的初始抗生素治疗防止一名患者死亡所需的治疗人数（NNT）为4.0（95% CI，3.7-4.3）。经流行率调整后的病原体特异性NNT为：耐多药（MDR）细菌（NNT=20），而白色念珠菌属（NNT=34）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA；NNT=38）和铜绿假单胞菌（NNT=38）。

随机前瞻性 MERINO 试验将哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南对由头孢曲松不敏感的大肠杆菌或肺炎克雷伯菌引起的严重血流感染的治疗效果进行比较，支持早期的适当治疗。哌拉西林-他唑巴坦组的非劣效性无法确定，随机接受哌拉西林-他唑巴坦组的 187 名患者中有 23 名 (12.3%) 在30天内死亡，而随机接受美罗培南的191名患者中有7名 (3.7%)（风险差异，8.6%） ）。

延迟给予适当治疗可能是由于感染识别和抗生素给药的延迟，但治疗的最佳时机取决于所研究的人群。最近的一项综述表明，合理的时间范围不应晚于感染后3至5小时，但感染性休克患者而言应立即进行治疗。早期适当治疗的管理必须与不必要的抗生素使用，特别是广谱药物的使用相平衡，在没有证实的感染的情况下，与这种做法相关的死亡率过高，并且抗生素抗性病原体的定植和感染风险增加。因此，使用快速的广谱经验治疗，特别是在紧急情况下，必须有一个降级的承诺，即一旦有了临床和微生物学数据，就缩短疗程，减少广谱治疗和减少药物（图1）。

指导脓毒症治疗的生物标志物

脓毒症的临床和生物学标志既不敏感也不特异，特别是在老年患者和免疫功能低下的患者中，在 ICU 患者中开始和停止抗生素治疗的抉择具有挑战性。重症医师一直在寻找生物标志物来确定何时能稳妥地推迟疑似感染患者的抗生素治疗。1998年，生物标志物被定义为“正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理反应的指标被客观测量和评估的特征”。理想情况下，脓毒症生物标志物应及时、经济有效地将真正的脓毒症与其他炎症性疾病区分开，并能够监测对治疗的反应，指导何时开始和安全地停止治疗。脓毒症激活多种生化和免疫途径，并释放可能作为生物标志物的各种分子。许多有前景的生物标志物已经被评估了，在抗生素管理的随机对照研究中，C 反应蛋白 (CRP) 和降钙素原是最普遍被评估的。

鉴于脓毒症的异质性和复杂性，没有生物标志物具有足够的准确性来区分脓毒症与全身性炎症的其他非感染性原因，并且生物标志物只能用作临床判断的辅助手段，用于确定何时开始使用抗生素。然而，结合数个生物标志物收集的信息可能是有价值的。包括“组学”在内的分子生物学的发展可使脓毒症生物标志物有更好的发展，通过将其整合到生物学评分中其实用性将增加。几种宿主应答基因表达测定法已被开发出来。SeptiCyteTM LB（Immunexpress，Seattle，WA）已被美国FDA批准，用于区分249名成人重症监护患者的异质队列中的脓毒症与非感染性全身性炎症。

在脓毒症患者中使用生物标志物指导个体化抗生素治疗持续时间似乎比固定治疗持续时间更直观。在一项以降钙素原指导的抗生素管理（11 项试验）为中心的患者水平的荟萃分析中，使用连续测量，促进了早期停用抗生素并缩短治疗时间（2252名降钙素原指导患者的治疗时间为9.3天，而2230名对照患者的治疗时间为10.4天；p<0.001)，在降钙素原指导下死亡率显着降低。重要的是，CRP已被证明在减少以脓毒症患者为主的医疗人群的抗生素使用时和降钙素原有相同作用。脓毒症管理的生物标志物决策支持指导治疗持续时间比确定何时开始抗生素治疗更有价值。具有高阴性预测值的生物标志物以及临床评估可以帮助排除感染和确定即时抗生素治疗的需要。

抗生素治疗：使用原则和新药

虽然适当的治疗是指使用病原体敏感的抗微生物剂，但也有必要在最佳时间给予正确的剂量，使其渗透到感染部位。这必须在不过度使用的前提下完成，否则可能会在全球范围内产生耐药性，并且在个人自身肠道菌群中导致抗生素耐药性，后者通常是 ICU 获得性感染的根源。

抗生素的最佳使用包括避免剂量不足同时预防与过量服用相关的不良反应。在严重脓毒症中需要初始大负荷剂量来“填充”高于通常的分布容积——大约是标准剂量的 1.5 倍。然后根据药物清除率进行给药。1级和2级证据表明，革兰氏阴性菌感染的双重覆盖不是必要的。不过，有些人还是会在 ICU 感染的患者中给予大剂量的氨基糖苷类药物和另一种药物，以确保足够广泛的覆盖范围并优化对病原体的快速杀灭。

常用的ICU抗生素的杀伤特性不同。对于β-内酰胺类药物，最佳效果与超过目标病原体的最低抑制浓度（MIC）的时间有关；每天的高剂量最好通过连续或延长输液来进行。虽然这可以通过保持高浓度的谷值来改善疗效，尤其是在存在耐药性的情况下，但并非所有的数据都是支持这一情况的。对于氨基糖苷类药物（一种剂量或浓度依赖性的抗生素）的治疗应采用每日大剂量（或在肾功能不全时延长时间间隔）。喹诺酮类药物也有剂量依赖性的杀伤力，尽管是间隔性的给药，但也应该有较高的剂量。

肾脏清除率的提高通常发生在没有肾功能障碍的年轻患者身上，因此需要比标准日剂量高的剂量来避免亚治疗浓度。在肾脏替代治疗中，可能会出现用药不足和用药过量的情况，但较高剂量的β-内酰胺类药物可能是防止用药不足的更好选择。治疗性药物监测可作为大多数抗生素给药的辅助手段。在选择抗生素时，感染的部位很重要。亲脂性抗生素（如喹诺酮类）在所有组织中都能保证高浓度。亲水性抗生素（如氨基糖苷类）不能很好地渗入组织（肺部等），而是停留在血管外空间，尽管β-内酰胺类比氨基糖苷类渗透性更强。

以前使用抗生素的病人容易被对这些药物有耐药性的细菌定植，而到耐药性生物体高发的地区旅行会导致这些地方性细菌的肠道定植。此外，在局部耐药率较高的ICU中治疗，也容易导致耐药病原体感染。

一些新的抗生素可用于治疗耐药的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的严重感染。头孢洛生-他唑巴坦对耐多药（MDR）的铜绿假单胞菌有活性。其他较新的药物，头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-雷巴坦、美罗培南-瓦博巴坦和头孢地尔可用于具有耐药性病原体危险因素的患者，这些病原体对这些药物特别敏感。对于那些对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌，头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-雷巴坦和美罗培南-瓦博巴坦可能最为有效。对于产生金属-β-内酰胺酶的生物体，头孢他啶-阿维巴坦和头孢地尔是不错的选择。在未来，噬菌体疗法可能是一种需要研究的脓毒症的治疗方案。

肺炎：CAP、HAP、VAP的初始经验疗法

严重的社区获得性肺炎（CAP）。对于没有MRSA或铜绿假单胞菌（PSA）感染危险因素的患者，目前推荐的初始经验疗法是（a）β-内酰胺类加大环内酯类或（b）β-内酰胺类加呼吸用氟喹诺酮类（FQ），这两种疗法都可以接受，但更多的证据倾向于β-内酰胺类/大环内酯。虽然支持这些建议的证据是基于观察性研究，但一项荟萃分析和系统回顾发现，与β-内酰胺类/FQ相比，使用β-内酰胺类/大环内酯类治疗的死亡率有所提高，尤其是对于严重的CAP。目前还没有足够的数据推荐在严重的CAP中使用FQ单药或β-内酰胺类药物加多西环素治疗。

具有MRSA或PSA危险因素的患者在过去可能被定性为医疗相关肺炎（HCAP），但这种说法已经被放弃了。多项研究表明，HCAP危险因素不一定能预测耐药菌的存在，而且对这些生物体的覆盖并不能改善临床结果。2019年ATS/IDSA指南建议对具有这些病原体危险因素的CAP患者进行经验性MRSA和/或PSA覆盖，如果培养结果为阴性，则进行降级治疗。MRSA和PSA感染的最佳危险因素是这些病原体以前的生长，以及最近的住院和肠外抗生素接触（90天内）。事实证明，开发有效的评分系统以准确预测这些病原体的风险是困难的，开发本地有效的危险因素也是困难的。在严重的CAP中，经验性的MRSA和/或PSA覆盖，并进行降级处理，已被证明是一种安全的策略。然而，最近的一项研究发现，在培养阴性的情况下，降级的总比率很低，这为改善抗生素的使用提供了机会。推荐用于MRSA肺炎的经验治疗方案包括万古霉素或利奈唑胺。PSA的治疗包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、美罗培南或亚胺培南。较新的药物也可能有一定的作用。

医院和呼吸机获得性肺炎（HAP，VAP）。建议用当地的抗生素图来指导经验性抗生素的使用。所有VAP患者都应接受金黄色葡萄球菌和PSA/革兰氏阴性菌的经验性治疗，对有风险因素的患者应额外考虑耐药菌。这些因素包括90天内曾使用过抗生素、脓毒症休克或ARDS、过去90天内至少住院5天以及需要急性肾脏替代治疗，尽管并非所有研究都验证了这些风险因素。对于至少有上述风险因素之一的患者，以及当地MRSA流行率不详或金黄色葡萄球菌分离株>10-20%的情况下，建议对VAP使用MRSA治疗覆盖。对于至少有1个耐药性生物体风险因素的VAP患者，以及当地对单一抗假单胞菌药物的革兰氏阴性菌耐药性流行率不详，或在革兰氏阴性菌分离株>10%的情况下，建议使用两种不同类别的抗假单胞菌药物。HAP的治疗与VAP的治疗相同。指南支持对高危患者的耐药性病原体进行经验性治疗，如果培养结果为阴性，则随后进行降级处理。对于所有高危患者，最初的经验性治疗方案应包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和PSA/革兰氏阴性菌（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、头孢噻嗪/他唑巴坦）。对MRSA和耐药PSA的推荐治疗方案与上述严重CAP的治疗方案相似。

腹腔内感染

复杂的腹腔内感染（cIAI）——指疾病扩展到最初的感染病灶之外，例如憩室炎后的弥漫性腹膜炎——通常在进入ICU之前被诊断出来，但也可能在ICU住院期间发生，通常在手术后。cIAI通常是多微生物性的，有需氧菌和厌氧菌。在革兰氏阴性病原体中，肠杆菌是最常见的，非发酵性病原体如假单胞菌或不动杆菌属不像呼吸道或血流感染那样常见。肠球菌在危重病人的cIAI中特别普遍——它们约占革兰氏阳性分离株的一半。但厌氧菌的培养可能是困难的。

虽然在控制感染源的手术中（经皮引流或开放手术方法），只有在后期才对感染源进行采样，但经验性抗生素治疗不应延迟。应进行血培养，但对腹腔引流管进行采样的意义有限。经验性治疗应涵盖广泛的病原体，如广谱β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合或碳青霉烯类药物，以适应当地环境。然而，在治疗肠球菌时，一些菌株可能对β-内酰胺类抗生素不敏感，特别是在最近接触了该类药物后，应考虑使用糖肽类或噁唑烷酮类的经验性治疗。在使用经验性碳青霉烯类药物治疗时，必须确认肠球菌的敏感性。

患有cIAI的重症患者往往有多种侵袭性念珠菌病的危险因素，一般建议对病情最严重的患者进行经验性抗真菌治疗。在最近的一项全球性研究中，13%的患者涉及真菌，其中三分之二的患者分离到白色念珠菌。根据疾病的严重程度、当地的流行病学和以前对抗真菌药物的接触情况，可以经验性地使用唑类或棘白菌素类药物。

控制感染源是非常重要的，应在后勤保障上尽可能快地执行。如果感染是局部的，并且腹部没有持续的污染，则首选经皮引流。

菌血症的经验性治疗

在入院的脓毒症患者中，近半数保持培养阴性。然而，在培养阳性的患者中，来自血液的微生物学数据为修改治疗提供了重要的机会。在细菌性感染中，在明确的药敏结果之前有三个经验性窗口。(1）综合征指导下的治疗，（2）革兰氏染色形态学指导下的治疗，以及（3）病原体指导下的治疗。

医院的抗菌谱，对于每个特定的药物-细菌组合，在病原体指导治疗中，可以在获得药敏结果之前帮助选择经验性抗生素治疗（经验性窗口3）。最近，由于基质吸收激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF）等快速病原体鉴定方法已经超过了快速药敏试验方法，这个窗口已经扩大到更早的时间点。在窗口3之前，加权的发病率医院抗菌谱可以提供所有革兰氏阴性菌中的总体药敏率，可用于指导经验窗口2的治疗。按综合症汇集历史上的易感信息更具挑战性，但可为综合症（窗口1）的经验性治疗提供地方指南，如中央静脉导管相关血流感染（CLBSI）和腹腔内/肝胆感染。

为了使抗生素图具有可操作性，我们需要知道经验性治疗的目标覆盖率阈值。在一项医师调查中，轻度脓毒的首选阈值为80%，重度脓毒症为90%。如果使用90%的最低阈值，对于像VAP和CLABSI这样的感染，我们将有可能需要为几乎每个病人推荐有毒（如氨基糖苷）、保留（如碳青霉烯）或有毒和保留（如可乐定）的抗生素组合，从而进一步推动抗生素耐药的产生。解决办法是利用已知的抗生素素耐药性预测因素来进行经验性抗生素治疗的个体化，这样我们就可以在满足条件时使用窄谱单药治疗方案，从而将广谱联合治疗方案限制在最需要的人身上（图2）。革兰氏阴性菌血症经验性治疗的决策支持模型可以纳入耐药性的危险因素（患者人口统计学、最近的医院暴露、最近的抗生素使用、先前的微生物学培养结果），并促进抗生素的快速降级而不影响恰当治疗的时间。正如针对肺炎所讨论的那样，病人先前的微生物学结果为预测当前感染的耐药性提供了强有力的信息。对于金黄色葡萄球菌菌血症，如果之前的MRSA监测拭子结果为阳性，就必须使用抗MRSA的经验治疗。对于革兰氏阴性菌血症，如果在过去一年中发现对某种特定药物有耐药性的革兰氏阴性菌，则应排除使用该抗生素。

真菌性脓毒症的治疗方法

侵袭性真菌感染（IFI）作为ICU脓毒症的一个原因正在增多，与40%至60%的死亡率相关。流行病学数据、危险因素、预测标准、评分、微生物学数据和生物标志物可以帮助识别真菌性脓毒症患者。

真菌占所有脓毒症病例的5%左右。念珠菌是主要的病原体，是血流感染的第六至第十大病原体，通常表现为念珠菌血症或深部念珠菌病。三分之一的念珠菌血症发生在ICU，25%至35%的念珠菌血症患者会出现脓毒症或感染性休克。肺囊虫病、隐球菌病、组织胞浆菌病、侵袭性曲霉菌病、毛霉菌病、镰刀菌病、青霉菌病和赛多孢子菌病偶尔也会出现播散性感染和脓毒症。念珠菌是皮肤、胃肠道、尿道和阴道微生物群的正常成分，当从非无菌身体部位分离时，很难区分定居株和感染株。作为一种机会性病原体，如果没有微生物群、皮肤或粘膜的完整性或宿主防御系统的巨大改变，念珠菌不太可能引起感染。在免疫功能正常的呼吸机ICU患者中，从下呼吸道标本中分离出的白色念珠菌几乎总是表示定植而不是感染。念珠菌定植指数（身体部位筛查培养的阳性与阴性之比）为0.5或更高，可能会增加侵袭性念珠菌病的可能性，并可能导致预防性或经验性的治疗。

侵袭性念珠菌病的危险因素是非特异性的，与细菌感染相似，（先前的定植、广谱抗生素治疗、静脉通路装置、肠外营养、糖尿病、肾功能不全、血液透析、腹部手术、胰腺炎、中性粒细胞减少、实体器官移植和免疫抑制治疗）。基于危险因素、潜在疾病和临床特征组合的评分系统对IFI表现出较高（>90%）的阴性预测值，可能有助于排除侵袭性念珠菌病。

基于培养的IFI诊断测试并不敏感，而且周期长，导致有针对性的抗真菌治疗的启动时间延迟。30%至50%的念珠菌血症患者和80%至90%的原发性深部念珠菌病患者的血培养为阴性。非基于培养的测试的敏感性和特异性，甘露聚糖/抗甘露聚糖抗体、β-D-葡聚糖和聚合酶链反应的敏感度在75%至95%之间，白色念珠菌芽管测定的敏感度和特异性在45%至95%之间。T2念珠菌小组在早期临床试验中看起来很有希望。

鉴于与IFI相关的高死亡率，特别是在免疫力低下的患者中，及时启动预防性或经验性抗真菌治疗是至关重要的。临床情况（感染的主要部位、宿主的免疫状态）、当地流行病学、微生物学和真菌生物标志物数据、以前接触过的抗真菌药物以及潜在的药物相互作用将指导抗真菌疗法的选择。棘白菌素类药物是治疗侵袭性念珠菌病的首选药物。然而，抗棘白念珠菌、光滑念珠菌和耳念珠菌的出现令人担忧。三唑类药物或两性霉素B的脂质制剂是治疗霉菌感染的首选药物。降级治疗将取决于对初始治疗的反应和培养结果。适当的源头控制（排空收集物，尽可能移除导管或假体装置）是管理的重要组成部分。

结论

对疑似脓毒症的处理需要周到和个性化的护理。对于极有可能发生感染、严重疾病和/或休克的患者，应立即进行初步经验治疗。在选择特定的经验性抗生素治疗时，应考虑到可能的感染部位、这些部位的常见病原体，并通过考虑患者特定的耐药性风险因素和当地微生物学知识进行修改。虽然及时和适当的治疗对降低死亡率是必要的，但必须同时承诺，一旦我们得到培养和一系列临床和实验室数据后就进行治疗降级，因为不分青红皂白地使用广谱经验治疗是抗生素耐药的驱动力。表1总结了管理方面的主要建议。