脑小血管病cSVD是严重危害我国人民健康的常见疾病，由于多起病隐匿，容易被患者甚至临床医师忽视；包括血脑屏障损伤在内的内皮功能障碍在该病早期发展中起重要作用 DCE-MRI是目前评估血脑屏障完整性的首选定量成像技术 HARNESS（HARmoNising Brain Imaging MEthodS for VaScular Contributions to Neurodegeneration）为相关研究人员提供关于DCE-MRI评估血脑屏障完整性的全面信息、建议和基于共识的推荐，并描述技术的局限性，以便研究者和读者更好地评估研究的质量和意义，并确定有利于未来临床应用的研究和开发领域 钆布醇的产品特性可以获得更低的渗透率检测下限，非常适合用于DCE-MRI评估血脑屏障完整度的研究，并获得HARNESS的推荐
cSVD的定义
脑小血管病（cerebral small vessel diease, cSVD）是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。目前对于脑小血管的定义更为宽泛，不仅包括上述小血管，还包括这些小血管周围2～5mm的脑实质和蛛网膜下腔内的血管结构。根据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组的标准，其主要影像学特征包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct, RSSI）、脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、血管周围间隙（perivascular space, PVS）、脑微出血（cerebral microbleed, CMB）和脑萎缩。
cSVD的危害 cSVD是引起卒中的常见原因，约占所有卒中的20%~30%，根据卒中分型，我国小动脉闭塞所致的cSVD约占缺血性卒中病因的30%。cSVD合并高血压1年卒中复发率为14%，其中不合并高血压者复发率为9.3%。cSVD也是引起老年人认知损害及痴呆的主要原因之一。
cSVD的发病率
cSVD的发病率与年龄呈正相关：- 在60～70岁的人群中，有87%存在皮质下WMH，68%存在脑室周围WMH；而在80～90岁的人群中，100%存在皮质下WMH，95%存在脑室周围WMH。
- CMB患病率为24%，并随年龄增长逐渐增加，45～50岁人群中CMB发生率约为6%，年龄≥80岁人群中可达36%。
- 我国资料显示，PVS的发病率高达79.9%，基底节区PVS的发病率略高于白质区。
cSVD的危险因素
cSVD的危险因素较多，可分为不可干预和可干预的危险因素两大类。前者主要包括年龄和遗传因素，性别和种族因素目前尚有争议。高血压是cSVD最明确、最重要的可干预危险因素，此外，血压变异性与cSVD影像学标志物（尤其是WMH）高负荷相关。其他可干预危险因素包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等。
任何原因引起的神经血管单元（NVU）结构或功能改变均可导致cSVD。cSVD的常见发病机制包括慢性脑缺血与低灌注、内皮功能障碍及血脑屏障（BBB）破坏、组织间液回流障碍、炎症反应和遗传因素等，不同机制间存在交互作用。
目前普遍认为包括BBB损伤在内的内皮功能障碍是该病的早期改变，可影响脑灌注导致髓鞘受损；同时紧密连接蛋白的表达下降，血脑屏障受损增加血管的渗漏，血浆白蛋白等大分子物质通过血脑屏障进入脑实质造成脑白质病变。因此人们越来越关注使用先进的神经成像方法获得定量的功能学信息，如脑血管反应性、脑血流量(CBF)和搏动性以及BBB的完整性（integrity）以评估内皮功能。cSVD的临床表现异质性较大，分为两类：急性缺血性cSVD和慢性隐匿起病的临床综合征。急性缺血性cSVD表现为特定的腔隙综合征，慢性cSVD可无临床症状，多依靠影像学检查诊断。随着cSVD负担逐渐加重，患者可出现认知障碍、运动障碍、情感障碍和二便障碍等症状。脑小血管病的临床表现缺乏特异性，诊断主要依靠影像学检查。如果患者有血管病危险因素或家族史，或随着年龄增长而出现了cSVD的临床表现，在排除了其他疾病的情况下应考虑cSVD。诊断流程见下图1：
推荐完善头颅MRI，并根据不同分型的影像学特征进行诊断：
- 头颅MRI是诊断cSVD的首选影像学方法，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR等序列，推荐完善T2*加权梯度回波序列（T2*-GRE）、SWI或增强T2*加权血管成像（ESWAN）序列以检测CMB。
- 弥散张量成像（DTI）对WMH有良好的诊断和预测作用，利用DTI技术建立的连接组学可以更具体地分析WMH导致功能障碍的区域以及功能连接。功能MRI技术也具有相同的作用。
- 动态对比增强MRI（DCE-MRI）能较好地评价血脑屏障(BBB)破坏程度。
- 在腔隙成像方面，7T-MRI比3T-MRI能更精确地描述皮质的小梗死。
- 正电子发射断层扫描（PET）在诊断cSVD中更倾向于定量评估脑代谢改变，在区分血管性和退行性认知障碍中起重要作用。
可以应用相应的评价量表对病变严重程度进行评估，推荐应用cSVD影像学总负荷评分表评估脑小血管病的总体严重程度。对存在家族遗传倾向并且出现特殊临床症状的cSVD患者建议完善基因检查。虽然目前证据有限，但对皮质下小面积梗死或cSVD引起的血管性认知障碍患者的一些研究表明，BBB渗漏（leakage）的轻微增加与cSVD的临床或影像特征有关。这表明BBB破坏在脑组织损伤的发展以及临床影像特征随时间推移的进展中具有重要的病理生理学作用。因此BBB的完整性（integrity）是病理生理学研究中的一个重要评估目标，并可在评估疗效方面发挥重要作用。然而，与cSVD、衰老或痴呆相关的BBB渗透性(permeability)升高一般非常轻微，与急性炎症、肿瘤或梗死导致的BBB严重破坏相比更难以测量。在注射钆对比剂(GBCA)后，cSVD导致的BBB损害（degradation）对增强后T1加权成像及FLAIR成像信号变化的影响较小，因此需要应用更为精确的定量方法予以测量。
DCE-MRI是评估cSVD和其他疾病所导致的低渗透性(permeability)BBB破坏的首选定量成像技术。在该方法中，通过组织水的T1缩短效应检测顺磁性GBCA在细胞外血管间隙(EES)中的缓慢蓄积。如图2所示，通过测量血管（“血管输入函数[VIF]”）和组织中的GBCA浓度，可以区分血管内外成分对信号增加的贡献程度；然后使用药代动力学模型拟合组织浓度，以区分血管内和血管外成分。应用该方法可定量估计BBB渗漏率（leakage rate）、血浆容积分数和其他生理指标。
图2：神经血管单元（NVU）示意图。箭头所示为钆对比剂(GBCA)分子穿过血脑屏障从毛细血管血浆间隙（体积分数Vp）至血管外细胞外间隙（体积分数Ve）的渗漏。通过渗透性-表面积乘积(PS)描述单位组织体积和单位毛细血管血浆GBCA浓度的渗透率。在实践中，由于研究者们对DCE-MRI采用了不同的采集和分析方法，且这些方法涉及到许多假设，并存在重大的、有时无法量化的局限性，从而会使临床结果难以被解释，并阻碍测量结果在不同研究之间和不同研究中心之间的比较。还有一些局限来自于测量非常轻微的BBB渗漏（leakage）时实际操作和技术的挑战，包括较差的图像对比度和伪影等。DCE-MRI测量BBB渗漏（leakage），包括与每个采集和处理步骤相关的主要挑战、不确定因素和缺点如图3所示。
图3：示意图框图说明了定量测量BBB微小渗漏（leakage）所需的步骤。箭头上方的步骤是在预试验或质量控制阶段进行的；缩略语：GBCA，钆对比剂；KTrans，体积转移常数；PS，渗透性-表面积乘积；VIF，血管输入功能。
HARNESS（HARmoNising Brain Imaging MEthodS for VaScular Contributions to Neurodegeneration）于2016年成立，由多国联合计划-神经退行性疾病研究(JPND)资助。HARNESS的目标是规范和推广神经影像学的扫描和分析方案，以量化血管疾病对痴呆和神经变性的作用。作为这一倡议的组成部分，一个由磁共振（MR）物理学、神经放射学和神经病学专家组成的分组在2017年召开四次会议，讨论BBB渗漏（leakage）成像的新兴技术---主要为DCE-MRI，因为它是目前公认获得脑组织BBB渗漏（leakage）定量参数的最先进和最有前途的技术。HARNESS共识对BBB渗漏成像技术的实施和未来发展建议的主要总结如下表：
类别
| 建议
| 研究问题和目的
| | - QA项目，包括志愿者的“假”DCE-MRI（无对比剂）
| 磁场强度对精度的影响 运动减少/补偿技术的应用/发展
| 脉冲序列
| 3D扰相梯度回波或3D饱和恢复扰相梯度回波 可靠的注射前T1测量采集参数
| | 采集参数
| | | 对比剂
| | 新型、安全的对比剂，T1弛豫率和BBB通透性更高 非外源性对比剂成像方法的开发和验证
| 预处理
| | | 药代动力学模型
| | | 血管输入函数VIF
| | | 区域测量 | - 尽可能减少由于部分体积伪影和图像配准错误导致的组织间交叉污染
| | 生物学解释和报告 | | |
缩略语：BBB，血脑屏障；DCE-MRI，动态对比增强磁共振成像；GBCA，钆对比剂；KTrans，体积转移常数；PS，渗透性-表面积乘积；VIF，血管输入函数。渗漏率及其测量的准确性和精度可能取决于对比剂的分子大小、形状和化学性质。但目前还没有令人信服的数据支持选择某种特定的GBCA用于BBB完整性的研究。从理论上讲，应选择具有高T1弛豫率、高BBB通透性和长生物半衰期的对比剂，从而获得更低的渗漏检测下限。此外，对比剂的选择也应考虑安全性问题，应选择NSF和钆沉积风险更低的对比剂并同时按照临床推荐的标准剂量使用。
钆布醇是大环状对比剂，发生NSF和钆沉积的风险较线性对比剂更低，符合上述的安全性考虑。此外，钆布醇的浓度（1mmol/ml）是其他钆对比剂的两倍，弛豫率（5.2L/mmol-s@1.5T）在大环状对比剂中最高，半衰期在大环状对比剂中相对最长（1.81小时），分子量604.72，以上特性使得钆布醇可以获得更低的渗透率检测下限，非常适合用于DCE-MRI评估BBB完整度的研究。
HARNESS的官方网站（https:///investigate-svds）包含推荐的扫描方案供研究者参考，其中明确推荐使用标准剂量的1M浓度的Gadovist®（加乐显®）。
结语
尽管DCE-MRI是目前最先进和最广泛应用的定量评估血脑屏障完整性的方法，然而该技术在测量轻微的BBB渗漏方面还相对不成熟。期待研究者未来进一步规范、发展和验证该技术，从而使其在包括cSVD在内的一系列神经系统退行性疾病评估中发挥更大的作用。
参考文献：
Smith EE, Biessels GJ, De Guio F, et al. Harmonizing brain magnetic resonance imaging methods for vascular contributions to neurodegeneration. Alzheimers Dement (Amst). 2019;11:191-204. Published 2019 Feb 26. doi:10.1016/j.dadm.2019.01.002 Thrippleton MJ, Backes WH, Sourbron S, et al. Quantifying blood-brain barrier leakage in small vessel disease: Review and consensus recommendations. Alzheimers Dement. 2019;15(6):840-858. doi:10.1016/j.jalz.2019.01.013 李斯博, 李哲, 王硕,等. 脑小血管病总体负担[J]. 国际脑血管病杂志 2020年28卷12期, 922-925页, ISTIC, 2021. 胡文立,杨磊,李譞婷,黄勇华.中国脑小血管病诊治专家共识2021[J].中国卒中杂志,2021,16(07):716-726.
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