【研究】氢气吸入治疗肺纤维化

纳诺巴伯氢友会 2021-11-02

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背景:急性呼吸窘迫综合征是由急性肺损伤引起的，是一种由全身炎症反应引起的破坏性呼吸系统疾病。持续炎症导致不可逆的肺泡纤维化。由于氢气具有抗炎作用，我们假设每天反复低浓度吸入氢气通过改变巨噬细胞功能抑制持续性肺部炎症，从而预防晚期肺损伤时的肺纤维化。

方法:采用气管内注射博莱霉素(1.0 mg/kg)致小鼠肺损伤的方法，验证这一假设。模型小鼠暴露于对照空气或氢气(3.2%)中6小时，持续7或21天。检测呼吸生理、组织病理学、炎症标志物和巨噬细胞表型等。本研究吸入氢气浓度为3.2%，每天6小时，连续7天或21天。

结果:博莱霉素致肺损伤小鼠经每日氢疗6小时连续21天(BH组)，其静态顺应性(0.056 mL/cmH2O, 95% CI 0.047 ~ 0.064)高于单纯空气组(BA组;0.042 mL/cmH2O, 95% CI 0.031-0.053, p = 0.02)和更低的静态弹性(BH 18.8 cmH2O/mL， [95% CI 15.4-22.2] vs. BA 26.7 cmH2O/mL [95% CI 19.6-33.8]， p = 0.02)。博莱霉素给药后7天检测促炎细胞因子mRNA水平时，BH组白细胞介素(IL)-6、IL-4和IL-13明显低于BA组。与BA组相比，BH组肺泡间质中偏向m2的巨噬细胞明显减少(3.1% [95% CI 1.6-4.5%] vs. 1.1% [95% CI 0.3-1.8%]， p = 0.008)。

氢思语：研究结果发现，氢气吸入能提高动物肺静态顺应性，静态弹性降低，炎症因子下降，肺泡巨噬细胞极化减弱，这些结果说明氢气吸入能治疗博莱霉素导致的肺炎症，改善肺功能。人类各种肺纤维化如放疗、间质性肺炎（包括新冠肺炎严重者）、氧气中毒、尘肺矽肺都是类似病变。这一研究提示对上述疾病如果早期干预，可能具有预防后期纤维化的作用。至于纤维化产生后是否能逆转，本研究没有涉及，也值得研究。

结论:氢气吸入可抑制该肺损伤模型的呼吸生理功能恶化和肺泡纤维化。

CT结果显示氢气BH的治疗效果显著。

文献：Aokage T, Seya M, Hirayama T, Nojima T, Iketani M, Ishikawa M, Terasaki Y, Taniguchi A, Miyahara N, Nakao A, Ohsawa I, Naito H. The effects of inhaling hydrogen gas on macrophage polarization, fibrosis, and lung function in mice with bleomycin-induced lung injury. BMC Pulm Med. 2021 Oct 31;21(1):339. doi: 10.1186/s12890-021-01712-2. PMID: 34719405.

背景介绍：非特异性的严重肺部炎症会导致急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病理过程，直接或间接地导致肺泡结构等肺组织的破坏。急性呼吸窘迫综合征的发生是由一种炎症反应引起的，这种免疫炎症反应导致典型的巨噬细胞(或M1巨噬细胞)的活化，以及肺泡中中性粒细胞的聚集。结果肺泡上皮细胞和血管内皮细胞广泛受损，发生肺水肿(渗出期)。发病后7 ~ 10天，破坏的肺泡(增殖期)中观察到II型肺泡上皮细胞和成纤维细胞的增殖。重建过程中伴随有持续性二型细胞增殖可促进肺泡纤维化，降低肺泡顺应性。作为持续性炎症的结果，天然激活的巨噬细胞，或M2巨噬细胞，在促进紊乱的肺泡纤维化中起关键作用。肺泡间质中M2巨噬细胞的过表达是过渡到纤维化期的标志。因此，在不可逆的肺泡纤维化建立之前，需要新的治疗方法来减少持续炎症过程。

氢气具有有效的抗氧化和抗炎性能。随着已知对炎性细胞因子和上游信号分子的抑制作用，氢的抗炎作用机制越来越清晰。动物模型研究表明，氢可以通过抑制先天免疫系统的炎症信号传导和调节影响巨噬细胞的信号级联来改善高氧肺损伤、卵蛋白诱导的哮喘和抗II型胶原抗体诱导的关节炎(人类风湿性关节炎的模型)。因为吸入的气体分子可以直接到达肺泡，所以吸入氢气可能是一种直接和有前途的治疗选择。此外，吸入氢的化学毒性较低。在可控制的条件下，这种气体疗法具有良好的临床应用可行性。研究表明，氢气吸入可抑制博莱霉素气管内诱导的小鼠氧化应激和炎症的增加，并可抑制由转化生长因子(TGF)-β1和炎症引发的肺纤维化恶性循环。目前研究中，我们试图扩展这些发现，并在相同的成熟的ARDS小鼠模型中使用基础呼吸功能参数评估肺生理学。此外，我们还检测了介导氢气保护作用的上游机制，重点是巨噬细胞极化。