为规范复方阿片类镇痛药的临床应用，中华医学会疼痛学分会组织专家编写的《复方阿片类镇痛药临床应用中国专家共识》自2018年发表以来，受到业内广泛关注。本文对“共识”制定的背景及主要内容进行简要解读，重点包括复方阿片类镇痛药的药物组成、药理作用、临床合理应用、在特殊人群中的使用、不良反应等问题，为临床规范用药提供参考。
疼痛是人体受到损害或疾病侵袭的信号，据统计，全球范围内慢性疼痛的患病率为12%~30%，意味着全球至少十亿人饱受慢性疼痛的折磨。2016年国际疼痛研究学会（IASP）对疼痛的最新定义是：疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验。急性疼痛可以演变为慢性难治性疼痛，严重影响人们的生活质量。全社会应该加强对疼痛危害的认识，规范对疼痛的评估和管理，早期诊断，积极治疗。目前慢性疼痛的治疗主要集中在非药物治疗（如针刺治疗、物理因子治疗、自身生活习惯调节等）、药物治疗、心理治疗、介入治疗及手术治疗几大方面。药物治疗是疼痛治疗最基本、最常用的治疗方法。据调查，约95%的慢性疼痛患者均接受过药物治疗。常用的治疗药物为阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、抗抑郁药和抗惊厥药物等，其中最主要的镇痛药物有两大类：非甾体抗炎镇痛药（NSAIDs）和阿片类镇痛药。作用机制是：通过抑制环氧合酶（COX），阻断花生四烯酸合成炎性介质——前列腺素，从而发挥止痛及抗炎作用。此类药物广泛应用于各种炎性疾病、软组织损伤、风湿性及类风湿性疾病等引起的疼痛，是临床上最广为应用的一种镇痛药物。其不良反应主要有胃肠道损害、肾损害、肝损害、皮疹、过敏反应及哮喘等，由于其不良反应及封顶效应限制了在临床的应用。作用机制是：通过与中枢和外周神经系统的阿片受体结合，抑制传入神经末梢的神经递质如P物质等的释放发挥镇痛效应。其不良反应主要有恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、耐受与成瘾等。由于其不良反应限制了在临床的应用，其中阿片类药物的成瘾性也是全球药物管理中关注的问题。疼痛的病理生理机制复杂，从发病机理上可分为伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛及混合性疼痛。临床常见的疼痛多为混合性疼痛，不仅有炎性反应机制参与，神经异常放电与中枢敏化等机制也参与其中，单方药物治疗很难达到满意的治疗效果。Moore等研究表明大多数药物单独使用只对少部分慢性疼痛患者效果良好。因此，寻求良好的镇痛作用与可耐受的副作用的平衡是广大临床医生及科研工作者的关注焦点。复方阿片类镇痛药物的出现，为临床医生提供了平衡镇痛药物治疗的更好选择。与单方镇痛药相比，复方阿片类镇痛药具有协同镇痛、不良反应少、获取便捷、用药依从性好等优点，因而被国内外专家广泛推荐。但临床应用中仍有潜在的安全性风险，且国内外关于复方阿片类药物临床应用的循证医学证据较少。为规范复方阿片类镇痛药的临床应用，中华医学会疼痛学分会组织专家编写了《复方阿片类镇痛药临床应用中国专家共识》（2018年版），并于2018年10月在《中华医学杂志》第98卷第38期上公开发表，以下简称《共识》。受《实用疼痛学杂志》所邀，为广大临床医生更好地理解复方阿片类镇痛药物的临床应用及注意事项，笔者作为该《共识》的专家组成员之一，参与了起草、讨论、撰写的全过程，特此对《共识》结合个人认识进行解读。《共识》中明确复方阿片类药物是由对乙酰氨基酚/布洛芬与弱/强阿片类镇痛药物按固定比例组成的一种复合镇痛药物。其中两种不同机理的镇痛药按不同剂量及成分固定组合而成（详见图1）。
图内列举了目前临床上常用的复方阿片类镇痛药物主要有洛芬待因两种剂型、氨酚曲马多、氨酚待因、氨酚羟考酮、氨酚氢可酮。其中后者为缓释剂型，相较于前者的复方混合制剂，缓释剂型为双层片，磷酸可待因为速释层，能迅速镇痛，起效时间为30~40min；
布洛芬为缓释层，起长效镇痛，持续时间约12h，血药浓度平稳，最佳镇痛时间为4~7h。复方阿片类镇痛药物的镇痛机制主要通过非甾体抗炎镇痛药及阿片类镇痛药物的镇痛机制协同作用，然而具体成分的不同仍有细微差别。与非甾体抗炎镇痛药（布洛芬）作用机制类似，通过抑制环氧合酶阻断炎性介质前列腺素的合成，从而发挥止痛及抗炎作用。这类非甾体抗炎药物起效较快，作用时间长，可发挥良好的抗炎镇痛效果，对于有炎性疼痛机制参与的慢性疼痛，如：骨关节炎、风湿性关节炎等效果较好。氢可酮、羟考酮、曲马多均作用于阿片受体，临床上用于中、重度疼痛的治疗。可待因是吗啡的甲基衍生物，为中枢型的弱阿片类药物，其镇痛作用约为吗啡的1/10，主要应用于轻、中度疼痛。这类阿片类受体药物作用起效时间10~30min，镇痛效果持续时间长，如曲马多的半衰期为6h，对于各种中、重度癌性痛、腰背痛、神经痛等效果较好。一方面通过阿片类镇痛药物快速与中枢或外周神经系统的阿片受体结合迅速达到止痛效果，如氢可酮可在服用后10~20min内起效；另一方面可通过非甾体抗炎药抑制环氧合酶，从而抑制前列腺素合成达到较长的抗炎镇痛作用时间，如对乙酰氨基酚的作用时间可达5~6h。两者结合能够达到协同作用，可减少单药应用的不良反应，为平衡镇痛药物治疗的良好选择。复方阿片类镇痛药物主要的不良反应为非甾体抗炎药及阿片类药物不良反应的结合。最常见的不良反应包括便秘、头晕及恶心呕吐； 其他不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、嗜睡及尿潴留等； 最严重的不良反应为氨酚氢可酮可能引发的呼吸抑制。
虽然这些不良反应比单方药物服用发生机率低，程度轻，但仍需临床医师注意，尽量避免产生严重的不良后果。镇痛药疗效欠佳时不能盲目增加用量，剂量极限应以非甾体抗炎镇痛药为限制，如对乙酰氨基酚24h用量不超过2.0g， 布洛芬24h用量不超过2.0g。
需进行成瘾性的风险评估，既往有酒精或药物滥用史或依赖史的个体较易出现成瘾性。镇痛药疗效欠佳时盲目增加用量，可能会导致药物成瘾，故医生应对患者临床表现及心理状况进行动态评估和实时干预。如需停药，原则上应在两周内平稳递减药量，以防出现戒断症状。复方阿片类镇痛药用于治疗神经病理性疼痛时，应联合抗癫痫药或抗抑郁药物。常用的抗癫痫药物有：加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平等；- 三环类抗抑郁药（TCA），如阿米替林、去甲丙咪嗪等，
- 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI），如度罗西汀、文拉法辛等。
与这类药物，联合使用时应注意其叠加的中枢抑制效应，如：头晕、嗜睡等。
常用复方阿片类镇痛药的临床应用与不良反应及注意事项见表1。
《共识》指出复方阿片类镇痛药除氢可酮复合镇痛药外均属于非精神类药品，不受处方管制，临床获取方便；复方阿片类镇痛药的应用遵循了多模式镇痛原则，具有多重镇痛机制和协同作用，镇痛效果强于单方制剂，起效时间短，不良反应少；复方阿片类镇痛药应在医生指导下规范应用，避免过量使用，长期应用时应注意监控药物不良反应；复方阿片类镇痛药镇痛效果不佳时，应在医生指导下更换药物或选用微创介入等其他治疗方法。《共识》主要是针对目前临床常用的5种复方阿片类镇痛药物所制定，随着新药物、新技术的发展，难免有不足之处，欢迎广大读者提出意见与建议，不断完善。参考文献: 周倩, 王云霞, 陆丽娟 等. 复方阿片类镇痛药临床应用中国专家共识（2018年版）解读[J]. 实用疼痛学杂志, 2019, 15(1):2-6. |
