病例分析：IgA 肾病合并 ANCA 血管炎如何治疗？

病例详情

患者女性，61 岁，主因 「 间断乏力伴血肌酐升高 2 月 」 入院。患者入院前 2 月无明显诱因间断出现乏力，无胸闷、气短，无咳嗽、咳痰，无低热、咯血，无颜面及双下肢水肿，无脱发、皮疹，无关节、肌肉疼痛等，就诊于当地医院。

查肾功能：肌酐 122.39umol/l、尿素 10.41 mmol/l，余化验检查不详，给予 「 尿毒清颗粒 」 治疗。入院前 10 天就诊于我科门诊，查尿常规：蛋白 2 、潜血 3 ，尿 ACR 544.7 mg/dl，免疫全项：抗核抗体阳性，抗 SSA 抗体阳性，ANCA-P 型-IIF 弱阳性，Anti-MPO 107.47 RU/ml，为进一步诊治入我院。

入院后查血常规：红细胞 3.05*1012/l、血红蛋白 92 g/l；生化：肌酐 115umol/l、尿素 7.5 mmol/l、总胆固醇 5.59 mmol/l、低密度胆固醇 3.45 mmol/l、血钾 3.4 mmol/l、白蛋白 31 g/l；抗磷脂酶 A2 受体抗体＜5 RU/ml。血沉 58 mm/h。

免疫全项：C3 74.6 mg/dl，抗核抗体阳性 1:320（均质型），抗 SSA 抗体阳性，抗 Ro-52 抗体阳性，抗 SSB 抗体阳性，抗 Sc1-70 阳性，抗核糖体 P 蛋白抗体阳性，ANCA-P 型-IIF 阳性，抗 MPO-ELISA 155.64 RU/ml。

尿常规：蛋白 、潜血 3 ，红细胞 216/HP。相差镜检：红细胞 387.4/ul，红细胞 70.44/HP。尿 ANGL 30.82ng/ml。尿 ACR 778.5 mg/dl。24 小时尿蛋白定量 1100 mg。

腹部彩超：胆囊多发息肉样病变，肝、胰、脾未见明显异常，双肾实质回声稍增强。

患者临床表现为蛋白尿、血尿，伴血肌酐升高，血中 ANCA 阳性，临床考虑 ANCA 相关性系统性血管炎肾损害可能性大，进一步完善肾活检，肾病理结果回报：局灶增生型 IgA 肾病伴节段坏死及部分新月体形成，结合临床，考虑 IgA 肾病合并 ANCA 相关性系统性血管炎肾损害。

IgAN 和 ANCA 血清学阳性同时发生并不常见，其具体机制和临床表现有何独特之处？查阅相关文献后与大家一起分享。

致病机制

IgAN 合并 ANCA 相关性系统性血管炎肾损害致病机制如下图：

图片来源：参考文献 1

机体内促炎环境启动浆细胞产生  ANCA，与此同时细胞因子启动中性粒细胞。ANCA 与中性粒细胞表面的髓过氧化物酶  (MPO) 和蛋白酶  3 (PR3) 结合，导致活性氧和裂解酶的释放以及过度活化。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的随后释放导致 ANCA 血管炎的发生发展，表现为血管炎症和出血。

血清中含有半乳糖缺陷型 O-聚糖（Gd-IgA1）的 IgA1 水平升高。Gd-IgA1 被抗聚糖自身抗体（抗 Gd-IgA1）识别为自身抗原，并形成循环的肾源性免疫复合物。其中一些免疫复合物沉积在肾脏中并激活系膜细胞。由此导致系膜细胞增殖并产生过量的细胞外基质、细胞因子和趋化因子，进一步导致足细胞凋亡和蛋白尿。

在这两种疾病并存时补体既可经旁路途径激活，也可经经典途径激活，而且两种途径都很活跃。

IgA 肾病与 ANCA 血管炎

IgAN 是临床最常见的原发性肾小球肾炎，通常表现为缓慢进展，30% 的患者在诊断后 20 年达到终末期肾病 (ESKD)[1]。其中，一部分 IgAN 患者 (<10%) 具有急性或亚急性、快速进展的病程 [2]。据报道，临床中一小部分经肾活检证实的 IgAN 患者具有循环抗中性粒细胞胞浆自身抗体  (ANCA) 阳性。

由于 ANCA 阳性的 IgAN 患者与 ANCA 血管炎患者具有一些相似的组织病理学和临床特征，即新月体形成和快速进展性肾炎综合征，因此，只有在上述情况时，ANCA 血清学阳性才能诊断 ANCA 相关的血管炎，但是，IgAN 与 ANCA 血管炎之间的关系尚不清楚。两者并存可能是偶然现象，由 IgAN 的高发病率引起，或者与致病相关。

在 IgAN 肾活检中，报告的 IgAN-ANCA 阳性患者比例在 0.2% 到 2% 之间。大多数 IgAN-ANCA 阳性患者表现为肾功能迅速下降和活动性尿沉渣。

在一项比较 IgAN-ANCA 阳性和 IgAN 患者肾脏参数的研究中，IgAN-ANCA 阳性患者的肉眼血尿更频繁，eGFR 更低，分别为 67% 和 23%，21 和 47 mL/min[3,4]。

ANCA 阳性患者的系膜细胞和毛细血管内皮细胞增生有限。在 1729 名 IgAN 患者的中国队列研究 [5] 中，Yang 等人仅发现  20（1.2%）名患者的  ANCA 血清学阳性。

与 ANCA 阴性患者相比，他们年龄较大且 eGFR 较低（21.2 对 47.0 ml/min）、肉眼血尿较多（66.7 对  22.5%）和更多的纤维素样坏死（35 对  0%）。ANCA 阳性患者对免疫抑制反应更灵敏，透析后肾脏恢复率更高（75% 对  0%，p = 0.01）和  6 个月后进展至 ESKD 的事件相对较少（0.26 对  0.77 事件/人/年，p = 0.09）。

在将 ANCA 阳性  IgAN 与快速进展的  IgAN 和  ANCA 血管炎进行比较的单一研究中，ANCA 阳性  IgAN 的临床表现与  ANCA 血管炎中发现的相似。  因此，ANCA 血清阳性  IgAN 的临床表型 — 快速进展的肾炎综合征和肺部受累的全身症状 — 似乎与快速进展的  IgAN 不同，更接近于  ANCA 血管炎。

IgA 沉积在一般人群中很常见，但只有少数患者会出现  IgAN。在尸检研究中，5% 没有已知肾脏疾病的患者报告了系膜  IgA 沉积 [6]。另一方面，在 ANCA 血管炎以外的疾病（包括  IgAN 和其他肾小球肾炎）中，ANCA 血清阳性报告的比例各不相同。

因此，快速进展的  IgAN 中的  ANCA 血清阳性可能是  ANCA 相关血管炎叠加在先前存在的 IgAN 上，或者由于 IgA 沉积物诱导的肾小球病变产生的促炎环境导致  ANCA 滴度增加。

然而，在这两种情况下，都可能存在某种致病联系。也可以将  ANCA 血清阳性视为  IgAN 免疫异常的罕见附带现象。已有 ANCA 血管炎相关报道：血清  IgA ANCA 自身抗体对抗原的亲和力相对较低或/和在循环中少量存在。

IgAN 在一般人群中的患病率较高，两种不同的病理过程（IgAN 和 ANCA 血管炎）同时发生可能是巧合。然而，一种情况的存在可能导致另一种情况的可能性仍然存在。

Ma 等人 [7] 研究了 IgAN 患者和伴有或不伴有 IgA 沉积的 ANCA 相关血管炎患者的补体激活，发现所有三组的补体都在旁路途径上激活。然而，在 IgAN-ANCA 阳性患者中，补体也在经典途径上被激活，血清  C1q 和 IgA 水平直接相关。

此例患者年龄较大，血尿突出，肾功能异常，应用激素和霉酚酸酯治疗 2 周后肾功能明显好转，与文献报道的 IgAN-ANCA 临床表现及治疗反应相一致。

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参考文献：

[1]Gabriel Ștefan，George Terinte-Balcan，Simona Stancu et al.IgA nephropathy with serum ANCA positivity: case series and literature review. Rheumatology International (2021) 41:1347–1355.

[2]Lai KN, Tang SC, Schena FP, Novak J, Tomino Y, Fogo AB, Glassock RJ (2016) IgA nephropathy. Nat Rev Dis Primers 2:16001.https:// doi. org/ 10. 1038/ nrdp. 2016.1

[3] Rojas-Rivera J, Fernandez-Juarez G, Praga M (2015) Rapidly progressive IgA nephropathy: a form of vasculitis or a complement-mediated disease? Clin Kidney J 8(5):477–481. https:// doi. org/ 10.1093/ ckj/ sfv095.

[4] Yang YZ, Shi SF, Chen YQ, Chen M, Yang YH, Xie XF, Zou R,Lv JC, Liu LJ, Zhang H (2015) Clinical features of IgA nephropathy with serum ANCA positivity: a retrospective case-control study. Clin Kidney J 8(5):482–488. https:// doi. org/ 10. 1093/ ckj/sfv078.

[5]Allmaras E, Nowack R, Andrassy K, Waldherr R, van der Woude F, Ritz E (1997) Rapidly progressive IgA nephropathy with antimyeloperoxidase antibodies benefits from immunosuppression.Clin Nephrol 48(5):269–273.

[6] Yang YZ, Shi SF, Chen YQ, Chen M, Yang YH, Xie XF, Zou R,Lv JC, Liu LJ, Zhang H (2015) Clinical features of IgA nephropathy with serum ANCA positivity: a retrospective case-control study. Clin Kidney J 8(5):482–488. https:// doi. org/ 10. 1093/ ckj/sfv078.

[7] Waldherr R, Rambausek M, Duncker WD, Ritz E (1989) Frequency of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy series. Nephrol Dial Transplant 4(11):943–946. https:// doi. org/10. 1093/ ndt/4. 11. 943.

[8]Ma Y, Chen L, Xu Y, Han Q, Yu B, Zhao J, Hua Z, Yang Y, Chen J, Han F (2019) The clinicopathologic characteristics and complement activation of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides with glomerular IgA deposition. Appl Immunohistochem Mol Morphol. https:// doi. org/ 10. 1097/ PAI. 0000000000000819.

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