随后会举例说明内分泌疾病中孟德尔遗传病和三种多基因内分泌疾病/特征（2型糖尿病、身材和血脂）；遗传学理论联系内分泌疾病实践；关于孟德尔遗传疾病部分： CK's Endocrine Notes WE14-03(2-2) 内分泌遗传学-2型糖尿病 编译：陈康 遗传结构 2型糖尿病(T2D)是一种多因素、多基因疾病，其表现取决于多种相互作用的遗传和环境风险因素。遗传力估计显示家族聚集性的有力证据，范围从40%（Diabetologia. 1992; 35(11): 1060–1067）-80%（Diabetes Res Clin Pract. 1988; 5(4): 271–280）。可归类为非自身免疫性的糖尿病病例约5%源于单基因疾病，遵循孟德尔遗传模式，并聚集成临床定义的综合征。这些孟德尔（遗传）糖尿病综合征包括新生儿糖尿病、MODY和先天性脂肪营养不良（Nature. 2009; 462(7271): 307–314）。迄今为止，家族连锁研究已成功地将大约30个基因作为糖尿病的单基因病因。 大多数T2D病例(95%)背后的遗传因素符合多基因模型；多个基因中的遗传变异独立地导致疾病风险，每个都有适度的影响。要部分阐明这些遗传风险因素，需要进行遗传关联研究/GWAS，并汇集成千上万个病例和对照受试者的队列（Nat Genet. 2012; 44(9):981–990.）。截至2014年，已从约150，000个病例对照的汇总分析中鉴定出约70个基因座。这些位点加在一起约占T2D遗传率的6%（Nat Genet. 2012; 44(9): 981–990.）。在这些位点中，TCF7L2处的SNP(风险增加等位基因的出现频率为30%)对风险的总体影响最大，使每个等位基因的风险增加1.4倍。 相比之下，1型糖尿病表现出稍微不同的遗传结构，具有影响较大的共同位点(在61%的人群中发现的HLA位点变异使风险增加5倍（Nature. 2007; 447(7145): 661–678），胰岛素基因的共同变异使风险增加3倍)。这一发现与20世纪80年代以前的研究一致，该研究估计1型糖尿病50%的遗传性是由HLA位点的常见单倍型解释的（Nature. 1987; 329(6140): 599–604；Clin Genet. 1984; 26(6): 529–542）。值得注意的是，与糖尿病的单基因原因相关的基因也有助于多基因形式，但通过不同的遗传变异。与孟德尔糖尿病综合征相关的基因，如KCNJ11(新生儿糖尿病)、HNF1A(MODY2)和PPARG(家族性部分脂肪营养不良3)（Trends Endocrinol Metab. 2009; 20(8): 380–387），被发现含有赋予常见T2D风险的常见变异体（Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589；Nature. 2009; 462(7271): 307–314）。相反，通过GWASs首次发现与糖尿病相关的基因随后被鉴定为具有罕见的、高度外显的等位基因。例如，非编码的常见变异体将MTNR1B基因(编码褪黑激素受体)指向T2D相关位点(风险增加1.15倍)(Nat Genet. 2009; 41(1): 89–94)。随后，大规模重测序研究发现同一基因的多个罕见编码变异体(存在于< 1:1000的个体中)，使T2D风险增加5倍以上。 在不同人群中进行的制图研究揭示了不同祖先群体中导致糖尿病的遗传风险因素的相似性和差异性。在多个人群/祖先(欧洲人、南亚人、东亚人、拉丁美洲人、非裔美国人)（Nat Genet. 2014; 46(3): 234–244）中进行的T2D gwss研究表明，许多常见变异在人群中是共有的，对疾病风险具有同等影响，无论其祖先是谁。这种模式与非洲祖先群体中最常见变异的起源一致(见表3)，但也发现了显著的祖先特异性效应。在拉丁裔和墨西哥裔个体中进行的T2D·GWAS研究在含有基因SLC16A11/13的位点发现了一个共同的SNP，该位点使糖尿病风险增加了1.25倍（Nature. 2014;506 (7486): 97–101.）。在日本个体中进行的另一项T2D·GWAS研究发现了相同的位点（Hum Mol Genet.2014; 23(1): 239–246）。因为相关的SNP在欧洲人中很罕见，所以在欧洲裔群体的GWAS中未检测到该位点。同样，来自格陵兰岛的个体中TBC1D4的常见变异体(存在于17%的格陵兰岛人口中)会显著增加T2D病的风险(风险增加10倍)（Nature. 2014; 512(7513): 190–193）。这种变异体会导致过早截断，并与肌肉胰岛素抵抗升高相关，在欧洲大陆极为罕见，很可能在格陵兰岛变得常见，因为它存在于格陵兰岛当前人口的始祖中。 总之，过去三十年的遗传作图研究揭示了T2D的遗传结构，具有广泛的基因座和等位基因异质性。关于效应大小和等位基因频率，T2D遗传结构迄今为止包括一些非常罕见的大效应变异体、一些常见的具有小至中度效应的变异体(风险增加1.2-1.5倍)，以及更多对疾病风险具有甚至更适度效应的常见变异体，其中罕见和常见的遗传变异体分布在基因组的多个位点上。这种遗传结构已被证明是其他常见疾病的典型特征（Nature. 2007; 447(7145): 661–678）(见图2)，并且反映了该疾病的潜在遗传结构和大型GWAS更容易检测中等效应的常见变体的能力。 图2 常见疾病和孟德尔（遗传）病的遗传结构 疾病生物学 过去三十年来，T2D的基因发现已形成了对疾病机制的分子理解，强调了血糖与T2D之间的差异，并将先前未知的生理学纳入了疾病发病机制。遗传作图支持了当前生理学概念，即T2D病是一种胰岛素生成减少以及胰岛素敏感性降低的疾病，指出了两个轴的分子基础。携带β细胞基因(SLC30A8，HNF1A)和细胞存活基因(CDKAL1)T2D相关变异体的糖尿病前期个体表现为胰岛素分泌减少(稳态模型评估B，HOMO Beta) （Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589）。然而，在脂肪细胞基因(PPARG，KLF14)中携带T2D相关变异体的糖尿病前期个体趋向于稳态模型评估胰岛素抵抗的增加（Nat Genet. 2010; 42(7): 579–589）。约30%的T2D相关SNP指向胰岛素分泌/β细胞功能，15%指向胰岛素抵抗（Cell Metab. 2015;21(3): 357–368）。有趣的是，糖尿病前期个体中与胰岛素分泌相关的SNP预测T2D事件，但与胰岛素抵抗相关的SNP无预测价值（Diabetes. 2014; 63(6): 2172–2182）。这些来自遗传流行病学的发现与β细胞衰竭的最终结果是一致的。重要的是，半数以上的相关SNP及其指向的基因与胰岛素分泌或敏感性无关。其致病机制有待生理和功能研究阐明。 即使未完全了解其分子/细胞因果机制，仍使用了大量T2D相关位点(截至2014年为70个)来细化疾病分类。通过检查对37种T2D相关常见遗传变异体进行基因分型的非糖尿病个体的定量血糖特征(胰岛素产生、敏感性、加工和空腹血糖)，研究者能够将具有血糖特征的基因进行聚类，以定义独特的糖尿病亚型（Diabetes. 2014; 63(6): 2158–2171.）。例如，携带MNTR1B和GCK变异体的个体表现出空腹高血糖和胰岛素分泌减少的组合，而携带SLC30A8、CDKN2A/B、TCF7L2变异体的个体和其他基因主要表现为胰岛素分泌减少。值得注意的是，许多基因没有与预先确定的血糖特征聚类，这再次表明目前对T2D的生理学描述仍然不完整。 基因定位也证实了流行病学上确定的T2D与肥胖之间的交叉关系。在GWAS中平行鉴定了FTO基因第二个内含子中的一个SNP，可用于T2D（Science. 2007; 316(5829): 1336–1341）和肥胖（Nat Genet. 2007; 39(6): 724–726；Science.2007;316(5826):889–894；PLoSGenet. 2007;3(7): e115）。T2D的关联信号在校正体重指数(BMI)后完全消失，表明该SNP通过增加BMI增加了T2D风险。有趣的是，这个轨迹说明了从GWAS信号到功能的一些困难。尽管最初认为这种SNP通过影响FTO基因功能对BMI产生影响，但详细的机制研究表明，它可能通过改变IRX3(一种位于100万个碱基以外的基因)的表达水平而发挥作用（Nature. 2014; 507(7492): 371–375）。尽管在小鼠中进行的初步研究表明，增加Fto基因剂量会增加食物摄入，从而导致脂肪量增加（Nat Genet. 2010; 42(12): 1086–1092），但尚未发现疾病相关SNP与Fto表达水平或功能之间存在联系（J Lipid Res. 2008; 49(3): 607–611.）。 甚至在最近，在ADCY3(一种在内脏脂肪组织中高度表达的基因)中产生过早终止密码子和功能丧失的剪接受体变体已被确定为BMI和T2D风险增加的原因。在功能丧失导致肥胖、摄食过度和胰岛素抵抗的小鼠中进行的一致性功能研究表明，ADCY3可能是一个新的治疗靶点。 鉴于T2D病是根据高血糖症诊断的，基因定位已揭示，决定空腹血糖的基因部分不同于与T2D病相关的基因。在非糖尿病患者与T2D病例对照研究中对血糖水平进行的GWASs比较表明，血糖和T2D有明显的遗传关联（Nat Genet. 2010; 42(2): 105–116）。一些基因含有增加血糖水平和T2D风险的变体，而其他基因改变血糖水平但不赋予T2D风险。因此，这两种表型既有共同的生物学特征，也有不同的生物学特征。此外，重要的是要记住，血糖替代测量的遗传基础并不总是指向特异性改变血糖生理的基因。一个特别突出的例子是己糖激酶1 (HK1)与血红蛋白A1c水平相关，但与空腹或动态血糖无关（Diabetes. 2009; 58(11): 2687–2697）。据认为，HK1的遗传变异体改变血红蛋白A1c水平，这是红细胞寿命和贫血改变的结果。 临床转化 遗传学指向T2D重要治疗靶点的原理已得到充分验证。罕见和常见的遗传变异都将噻唑烷类药物的靶点PPARG与综合征和常见的T2D联系在一起（Trends Endocrinol Metab. 2009 ;20(8): 380–387）。同样，磺酰脲受体(由ABCC8编码)的罕见变异会导致新生儿糖尿病（Diabetes. 2007; 56(6): 1737–1741）。尽管这些口服低血糖症是在遗传前期发现的，但它们预示着遗传指导药物发现的乐观前景，这将需要对迄今为止研究定位的基因进行详细的机制理解。遗传学指定的一个特别有吸引力的靶点是SLC30A8，这是一种编码几乎只在内分泌胰腺(ZnT8)中表达的锌转运体的基因。发现SLC30A8基因编码的蛋白质中常见的R325W错义变体(在大多数大陆人群中以1:3的比例存在)与免受T2D病的保护有关(风险降低1.18倍)（Nature. 2007; 445(7130): 881–885.）。SLC30A8中罕见的蛋白截短变体(以2:1000的比例存在)也与免受T2D病的保护有关，其影响更大(风险降低2.6倍)（Nat Genet. 2014; 46(4) :357–363）。受T2D保护的SLC30A8的人类杂合敲除的发现。 在风险预测领域，遗传学尚未对T2D产生重大影响，因为现有临床风险因素已经很好地预测疾病。常见的遗传变异因其相对较高的频率，可以解释性状/疾病的大部分遗传力，但对个体的影响较小。例如，PPARG中常见的P12A变体与1.25倍的T2D风险相关（Nat Genet. 2000; 26(1): 76–80）。基于该风险变体的高人群频率(85% P)，如果在理论上用人群中的每一个P替代A，将消除20%的糖尿病。尽管存在这种不可思议的人群归因风险，但与携带A型变异体的人相比，任何携带P型变异体的特定个体患糖尿病的风险仅增加25%。鉴于常见变异体的人群频率较高，在同一个体中发现了许多疾病易感性变异体，每一种变异体都会导致风险轻度增加。基因组测序的逐步可及性使得一次性确定个体中所有已知的风险赋予变体并将其结合用于潜在的更有临床意义的风险预测成为可能。研究人员试图将常见变异合并到一个基因风险评分中，并取得了一定的成功。对于T2D，结合18种常见变异体(包括PPARG P12A)的风险评分显示，高风险组的风险比低风险组高2.6倍（N Engl J Med. 2008; 359(21): 2208–2219）。相比之下，仅报告糖尿病家族史就会将风险增加3-7倍。 根据基因型定制药物治疗在单基因糖尿病中取得了成功；基因组测序时代有望为更广泛的个体群体带来这种好处。基因型指导药物治疗的经典例子是GCK基因常染色体显性突变引起的MODY2个体。这些个体符合糖尿病诊断标准，但能够在较高的设定点调节血糖，从而避免所有继发性并发症。因此，GCK相关糖尿病的基因诊断可使此类个体避免药物治疗。对于因ABCC8或KCNJ11突变导致的永久性新生儿糖尿病患者，可使用大剂量磺脲类药物代替胰岛素进行安全治疗（Diabetes Care. 2008; 31(2): 204–209；Diabetes. 2004; 53(10): 2713–2718.）。也有发现ABCC8或KCNJ11有功能性突变的个体，他们不表现为典型的新生儿综合征，被归类为常见T2D病，但仍可能对磺脲类药物有优先反应。要证明这一预测，将需要识别此类个体并进行前瞻性临床试验。在HNF1A突变引起的MODY3患者中进行了前瞻性基因型干预试验，结果显示磺脲类药物优于二甲双胍（Lancet. 2003; 362(9392): 1275–1281）。有趣的是，拉丁美洲T2D病例对照组的外显子组测序显示，HNF1A E508K变体(之前注释为MODY3)在大约1:1000名患者中产生5倍的T2D风险。这些数据证明E508K不是完全外显性；然而，携带者仍可优先受益于磺酰脲类治疗，其临床定义MODY3的对应患者也是如此。 对已知的单基因糖尿病基因进行大规模测序，发现许多新的蛋白编码变体；这给药物遗传学带来机遇，也带来挑战。一个恰当的例子是，在约20,000名T2D病例对照中对PPARG进行测序，鉴定出49种罕见的蛋白编码变体。49种中有3例以前曾被发现，已知会导致功能丧失，并且与孟德尔（遗传）脂肪营养不良有关（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(36): 13127–13132.）；46个变异体是新的，功能未知。就挽救脂肪细胞分化的能力而言，对每种变体进行的功能检测显示，9种新变体导致PPARG功能丧失，其余与野生型无法区分（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(36): 13127–13132.）。导致功能丧失变体增加7倍T2D风险，而野生型样变体没有增加T2D风险。为了解决在正在被发现的规模上解释新的蛋白质编码变体(一般人群中1:500的个体携带PPARG中某种罕见的蛋白质编码变体)以及哪些可能适合于药物治疗的挑战，研究者应用合成生物学和高通量测序来合成和功能性检测PPARG中所有可能的(~10,000)蛋白质编码变体（Nat Genet. 2016; 48(12): 1570–1575）。使用所得到的PPARG功能“查询表”， 临床研究人员在受糖尿病和部分性脂肪营养不良影响的患者中发现了两种PPARG突变(R308P和A261E)，并证明了对噻唑烷二酮类药物的体内反应性（Diabetes. 2018; 67(6): 1086–1092）。这些研究证明了使用遗传信息和高通量功能表征指导其他单基因疾病基因的药物治疗的概念。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
|
|
