|
CK注：内分泌代谢学科有时会涉及到结缔组织病，其实胶原蛋白遍及全身，其代谢性缺陷可能导致各种各样的疾病，至少有两个经典的内分泌代谢性疾病涉及本文所涉及的EDS，一个是成骨不全，同样是胶原蛋白的异常，另一个是CAH，因涉及EDS的某基因与21羟化酶基因位置相近，如果出现联合基因缺失，则表现CAH伴EDS的临接基因缺失综合征CAH-X。 本周讨论的一个疑似成骨不全的病例，有着典型的“蓝巩膜”和多次骨折病史，在病史描述中还有韧带松弛的表型。因此再去看了看患者皮肤的松弛程度和多次骨折手术的瘢痕；以期发现此例尚未获得基因的“成骨不全”病例是否伴随其他胶原部位的缺陷，由此进一步从临床判断可能的基因类型。这是一种罕见病诊断的思路；见数年前的链接（医学随想连载-从综合征/症讲开去 02）： 胶原分布及缺陷引起的疾病
Ehlers–Danlos综合征(EDS)是一组异质性结缔组织遗传性疾病，常见特征包括关节活动过度、皮肤柔软和过度伸展、伤口愈合异常和易擦伤。识别出14种不同类型的EDS，其中已知13种类型的分子原因。这些类型由20种不同基因的变体引起，其中大多数编码I、III和V型原纤维胶原蛋白、这些蛋白的修饰或加工酶以及可以修饰蛋白聚糖糖胺聚糖链的酶。对于EDS的超机动型，分子基础仍然未知。由于结缔组织无处不在地分布在全身，几乎每个器官系统中都不同程度地存在不同类型EDS的表现。这使得这些疾病的诊断和治疗尤为困难。管理层由一个诊治团队组成，负责监测重大和器官特异性并发症(例如，动脉瘤和夹层)、综合物理药物和康复。目前尚无针对任何类型EDS的特定治疗或基因治疗。 罕见病相关内容：
Ehlers–Danlos综合征 编译/陈康 Ehlers–Danlos综合征(EDS)由一组遗传性疾病的遗传异质性组成，具有多种临床特征，如皮肤柔软、过度伸展、伤口愈合异常、易擦伤和关节活动过度。不同EDS亚型之间存在差异的其他临床特征包括软组织、血管和中空器官的脆性以及肌肉骨骼系统的受累，所有这些均可导致慢性和重度残疾和/或早期死亡，并可能影响患者及其家人的生活质量(QOL)。 爱德华·埃勒斯(Edvard Ehlers)和亨利-亚历山大·丹洛斯(Henri-Alexandre Danlos)是皮肤科医生，他们在20世纪初描述了关节过度活动、皮肤过度伸展、易擦伤和损伤后瘢痕形成异常的患者【Dermatol. Z. 8, 173–174 (1901)；Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr. 19, 70–72 (1908)】。在报道的前几年，俄罗斯的Chernogubow描述了具有类似表现的患者，其姓名仍用于描述所称的经典EDS(cEDS)【Jahresber. Ges. Med. 27, 562 (1892)。Frederick Park-Weber建议将该疾病称为“Ehlers–Danlos综合征”【 Proc. R. Soc. Med. 30, 30–31 (1936)】。此后，具有上述共同临床特征和其他临床发现的个体被分为不同的EDS类型；然而，随着这些疾病遗传基础的发现，分类也随着时间发生了变化。1986年的“柏林病案学/Berlin Nosology”确认了11种EDS，这些EDS由罗马数字定义，也是基于临床发现、遗传方式和生化变化【Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988)】。在阐明了其中几种类型的生物化学和/或分子基础后，1998年出版了一份修订的分类书“维尔弗兰克病学/Villefranche Nosology”，该书识别了六种EDS类型，命名为描述性名称【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】。最新的分类，即2017年修订的EDS分类(表1)，确定了13种不同的临床EDS类型，这些类型由19种基因的改变引起【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。值得注意的是，2017年分类后发表的研究描述了另一种遗传上不同的EDS类型，暂时分类为经典型EDS2型(clEDS2)，使EDS相关基因总数达到20个【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)/此文通过描述由AEBP1基因缺陷引起的一种新的EDS类型，将第14种EDS类型添加到EDS分类中，从而将EDS相关基因列表扩展到20个。】。2017年扩展分类(包括clEDS2)指导了EDS的临床诊断、基因确认、管理和基因咨询。  ACLP，主动脉羧肽酶样蛋白；EDS，Ehlers–Danlos综合征。 a腺样体常染色体显性遗传。 b常染色体隐性遗传。 c 指常染色体显性或常染色体隐性遗传。 大多数具有已知遗传原因的EDS类型是由编码I、III和V型原纤维胶原的基因中的致病性变体引起的，这些基因是这些胶原的修饰或加工酶，或在蛋白聚糖的糖胺聚糖(GAG)链的生物合成中具有关键作用的酶。这些分子决定了基本上所有组织和器官中细胞外基质(ECM)的物理性质。尽管在基因鉴定方面取得了进展，但一些患者的临床特征与EDS相符，但不属于当前定义的类型，且已知的EDS致病基因中没有致病变异体，这表明EDS的遗传异质性尚未完全解决。 NGS(下一代测序)分析和同时对所有相关基因测序的能力有助于对EDS进行及时、经济有效的遗传诊断，并可完善与这些基因中致病变异体相关的表型谱。EDS的明确诊断依赖于遗传/基因确认，但高活动性EDS (hEDS/ hypermobile EDS)类型除外，其遗传原因尚未确定。尽管常染色体隐性遗传型EDS通常以先天性异常为特征，但儿童期可能会漏诊更常见类型(即cEDS, hEDS和血管EDS/ vEDS)的EDS诊断。事实上，尽管大多数患有这些类型EDS的患者在儿童时期就已经出现了结缔组织脆性的迹象，但他们通常被视为在正常年龄范围内，因此不被认为会导致不同的诊断。此外，关节活动过度在儿童期很常见，这使得难以区分关节活动过度的病理和生理模式。在新生儿和婴幼儿中，皮肤过度伸展可被丰富的皮下组织掩盖，瘀伤和皮裂倾向通常不会表现出来，直到儿童开始行走和跌倒。一些EDS类型的严重危及生命的并发症，如vEDS患者的动脉和胃肠道破裂，在青春期或成年期前并不常见，但发生时，不明原因的瘀伤通常是儿童期的特征。在老年人中，关节活动过度可能已经减弱，皮肤表现可能随着结缔组织的老化而改变。 本文采用拓展的2017年EDS分类，概述EDS类型的临床表现、流行病学和遗传学，并深入探讨其病理生理学、诊断和治疗。 流行病学 没有关于不同类型EDS的发病率和患病率的准确数据。2002年指出所有形式的EDS的发生率至少为每5，000人中约1人，并且没有根据种族报告分布【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective
Tissue and its Heritable Disorders (eds
Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431−523 (Wiley-Liss,
2002)/ 这是一本关于结缔组织的生物化学、遗传学、临床和病理学的非常全面、详细和准确的书，其中包括关于EDS的一章。】，但该估计的基础尚不清楚。女性hEDS的诊断频率高于男性，但这一发现是由于女性患病率增加还是由于女性有更严重的表现尚不清楚。值得注意的是，其他类型EDS的患病率在男性和女性中相似【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)/ 对1200多名vEDS患者的临床和分子数据进行的最大规模的回顾性审查，深入了解了vEDS的自然史和基因型-表型相关性; Hum.
Mutat. 33, 1485–1493(2012)；Am. J. Med. Genet. C Semin.
Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。 据估计，全球每年约有1:20，000和1:50，000–1:200，000人发生cEDS和vEDS。对于vEDS，发病率估计值来自于在美国诊断实验室中鉴定的已知数量的致病变异体，并针对与较温和表现相关的一些致病变异体代表性不足(如COL3A1基因产物的三螺旋结构域中的null变异体以及丙氨酸取代甘氨酸)进行了调整，并针对可能的确诊比例估计值进行了调整。已使用一种类似的方法(使用来自一个比利时实验室的COL5A1和COL5A2致病变异体数据)来估计cEDS的患病率【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431−523(Wiley-Liss, 2002).；Hum. Mutat. 33, 1485–1493 (2012)；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。虽然这些估计值是在美国和欧洲获得的，但考虑到致病变异体遍布整个靶基因(即COL3A1、COL5A1和COL5A2)，很少有共同位点，且已知的族裔特异性等位基因很少，预计其他地区的发病率相似。对于已确定致病变异的其他类型的EDS，尚未确定患病率估计值，但全球已报告的这些疾病的人数在每种EDS类型约5-约100人之间【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。由于cEDS和vEDS被认为是最常见的具有已知分子基础的EDS类型，因此假设其他具有已知病因的EDS类型的患病率与一种罕见疾病的临界值相当或低于该临界值(在欧洲，这种疾病的定义是每10，000人中有< 5人患病，而在美国，这种疾病的定义是其国内该疾病总数< 200，000人)【14. Rare Disease Day. What is a rare disease? Rare Disease Day https://www./article/what-is-a-rare-disease (2020)】。 在过去的二十年里，EDS的总体可发现的患病率发生了变化。在1998年Villefranche分类(其中首次提出了hEDS的临床标准)发表后不久【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】，hEDS的临床界限似乎与关节过度活动综合征(JHS/ joint hypermobility syndrome)的临床界限重叠，关节过度活动综合征是一种与关节过度活动以及经修订的Brighton标准定义的肌肉骨骼和全身症状相关的疾病【J. Rheumatol. 27, 1777–1779 (2000)】。2009年，在hEDS的Villefranche标准和JHS的Brighton修订标准公布数年后，一群经验丰富的风湿病学专家和遗传学家表示，hEDS和JHS非常相似，在基因研究确定其他情况之前，应将其视为相同疾病【Am. J. Med. Genet. A 149A, 2368–2370 (2009)】。JHS可能是一种常见的表型(诊断标准包括四个或四个以上关节的关节活动过度和持续疼痛> 3个月，并非由于生活中任何时候的炎性疾病)，尽管根据这些标准很难检测JHS的患病率，且尚未进行系统的流行病学研究。根据未经临床确认的调查数据，一些研究表明白人个体的频率为0.75–2%；这些估计值结合了各种人群中的全身性关节过度活动的患病率数据，并假定约10%的过度活动个体在其生活期间将发生相关的肌肉骨骼问题【Clin. Dermatol. 24, 521–533 (2006)】。基于hEDS和JHS表现的重叠，一些临床医生建议hEDS的患病率应与JHS相当【Am. J. Med. Genet. A 149A, 2368–2370 (2009)】。然而，2017年修订的EDS分类强调，在其他未分类的关节活动过度个体中，术语hEDS应限于具有全身性和/或孟德尔/ Mendelian结缔组织病特征的个体【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。在这种情况下，hEDS可能是一种罕见,或也许可称为不常见的疾病【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 48–69 (2017)】。不符合2017年hEDS诊断标准(且无其他关节过度活动相关疾病的体征和症状)的有症状关节过度活动个体现被视为属于“过度活动谱障碍”(HSD/ hypermobility spectrum disorders)组别【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017)/ 此文对以关节过度活动为特征的遗传综合征进行了简化分类，并引入了术语“过度活动谱系障碍”】，这可能是一种常见表型(BOX 1)。因此，已停用“JHS”一词，且大多数先前诊断为JHS但不符合2017年hEDS标准的人现在被重新分类为诊断为HSD。 机制/病理生理学 不同类型的EDS之间的基因以及通向表型的预期途径不同。此处将它们分开描述，并指出途径在何处会聚，希望这类考虑将导致对这些疾病的综合机制的观点。 纤维蛋白胶原结构与加工 鉴定出生化和/或分子基础的第一批EDS类型均由I、III和V6型原纤维性前胶原（fibrillar procollagen）的一级结构、加工或修饰缺陷所致(图1、2)。这些前胶原是三聚体分子，由三个相同的(“同三聚体”)或遗传上不同的(“异三聚体”)多肽链组成，它们被称为前α链，并形成典型的三螺旋结构，其特征在于Gly-Xaa-Yaa 三重重复序列，包括甘氨酸和两个其他氨基酸(图1)。前胶原被ADAMTS和骨形态发生蛋白1 (BMP1)/tolloid样蛋白酶裂解形成成熟的胶原分子。这种裂解引发胶原原纤维形成，并且原纤维通过分子间交联形成而稳定(图2)。  V型胶原形成初始支架，I型胶原分子在该支架上聚集在真皮、肌腱和骨中，形成I型和V型胶原的异型原纤维。V型胶原仅占大多数组织中总胶原含量的2–5%，主要以两条α1(V)链(由COL5A1编码)和一条α2(V)链(由COL5A2编码)的异三聚体形式存在【Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 2579–2583 (1976)；Coll. Relat. Res. 1, 53–58 (1981)】。三条α1(V)链的同三聚体或由α1(V)、α2(V)和α3(V)链组成的异三聚体也存在(其中α3(V)链由COL5A3编码)【J. Biol. Chem. 275, 8749–8759 (2000)】，但它们的生理功能仍很不清楚。V型胶原是胶原纤维形成的主要调节因子，在胶原纤维成核的早期过程中起关键作用23-25。因此，小鼠中胶原蛋白V的完全缺失(Col5a1纯合敲除)导致无原纤维形成和胚胎致死26。相比之下，V型胶原表达的减少会导致更少的I型胶原纤维，其直径增加且边界不规则【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017)】，与COL5A1单纤维充足个体中的纤维相似。总之，这些研究表明，原纤维的形成和完整性在皮肤和其他组织的物理性质中起着关键作用，但确切的途径仍有待确定。 III型胶原是三条α1(III)链(由COL3A1编码)的同三聚体，与V型胶原相似，与I型胶原共组装形成异型原纤维。III型胶原在具有顺应性的组织中最为丰富，包括真皮、血管壁、胃肠道、子宫、肺、肝和脾，其中它占胶原总含量的10-30% 【Proc. Natl Acad. Sci. USA 82, 3385–3389 (1985)；Adv. Drug Deliv. Rev. 55, 1531–1546 (2003)】。与V型胶原相比，已对III型胶原在ECM组织和生物学特性中的功能进行了较少研究，但基于观察到异型胶原纤维(由I型和III型胶原组成)直径随着III型胶原与I型胶原比值的增加而减小【J. Cell Biol. 105, 2393–2402 (1987)；J. Biol. Chem. 266, 12703–12709 (1991)】，还推测III型胶原是胶原纤维组装和直径的调节因子。为了支持III型胶原在调节胶原原纤维直径中的作用，Col3a1敲除或转基因小鼠(后者表达含有螺旋甘氨酸取代的突变III型胶原(p.Gly182Ser))在通常具有最多III型胶原的组织中具有减少数量的胶原原纤维和较高的原纤维直径变化【Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 1852–1856 (1997)；Matrix Biol. 70, 72–83 (2018)】。 I型胶原是骨、真皮、血管壁和肌腱等许多组织中ECM的主要蛋白质组分。I型胶原是一种异源三聚体，由两条α(I)链(由COL1A1编码)和一条α2(I)链(由COL1A2编码)组成。这些基因中的大多数致病性变异引起成骨不全，但少数复发性改变可引起罕见形式的EDS(关节松弛症EDS(aEDS)、心脏瓣膜EDS(cvEDS)和一种与cEDS和vEDS重叠的EDS)【Nat. Rev. Dis. Prim. 3, 17052 (2017)】。 V型前胶原缺陷 经典EDS。 cEDS是由COL5A1或COL5A2中的杂合致病变异体引起的。约75%经鉴定的致病变异体位于COL5A1中，可导致单倍型（单倍剂量不足/ haploinsufficiency）(其中一个基因拷贝被失活或缺失，而该基因的剩余功能拷贝不能补偿蛋白质生产的减少)【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】。这种单倍剂量不足可能是由无义变体、小的框架外基因组复制或缺失、剪接错误或一个等位基因缺失引起的无义介导的mRNA衰退所造成的。由于V型前胶原分子只能容纳一条proα2(V)链，可用proα1(V)链的减少会导致产生约一半正常量的V型胶原【J. Biol. Chem. 281, 12888–12895 (2006)】。相反，proα1(V)链可形成功能性同三聚体【Mol. Cell Biol. 24, 6049–6057 (2004)】；值得注意的是，尚未鉴定出COL5A2-null变体【Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。其他COL5A1变体(例如防止C-末端前肽处的前α1(V)链结合的变体)也可导致V型前胶原分泌减少【Hum. Mutat. 30, E395–E403 (2009)】。COL5A1和COL5A2中剩余的已鉴定致病变异体是导致单个或多个框内外显子跳跃的剪接位点变异体和导致三螺旋结构域内甘氨酸残基取代的错义变异体。这些变体可能对V型前胶原功能具有双重作用(分泌效率改变和低效整合到异型原纤维中)，但尚未完全阐明确切的作用模式【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】。 ECM中V型胶原减少是cEDS发病机制中的一个关键因素【Hum. Mutat. 33, 1485–1493 (2012)】，但导致该疾病发病机制的分子后果仍未得到充分表征。使用cEDS患者成纤维细胞进行的体外研究显示，ECM成分(例如，III型胶原、V型胶原、纤连蛋白和原纤维蛋白)以及胶原特异性和纤连蛋白特异性整合素受体被破坏，迁移能力降低【J. Investig. Dermatol. 128, 1915–1919 (2008)；J. Biol. Chem. 279, 18157–18168 (2004)】。除参与内质网(ER)稳态和自噬的基因表达失调之外，来自cEDS患者的成纤维细胞的转录组分析也显示了ECM建模和伤口愈合方面的紊乱【PLoS One 14, e0211647 (2019)】。需要进一步研究以更好地阐明这些过程在cEDS分子发病机制中的作用【Genes 10, 609 (2019)】。 尽管没有出现明确的基因型-表型相关性，但认为COL5A2错义和外显子跳跃变体比已知的COL5A1变体导致更严重的cEDS表型，但观察结果太少，无法得出任何确凿的结论【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)；Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)】。约5–10%的临床cEDS患者未发现V型胶原的改变【Hum. Mutat. 33, 1485–1493(2012)】，这表明其cEDS是由尚未确定为致病的基因中的变体引起的，和/或由于技术上未能发现，例如影响剪接结果的深内含子变体或标准程序无法检测到的(基因内)基因组重排。到目前为止，尚未鉴定出COL5A3中的致病变异体。对V型胶原缺陷患者皮肤的超微结构研究表明，典型的“胶原花/collagen flowers”是由I型和V型胶原组成的胶原原纤维的异常组织所致。然而，胶原花/ collagen flowers并非cEDS所独有，因为已在其他EDS类型和其他不相关疾病(如Ullrich先天性肌营养不良症)中观察到它们，因此它们的存在可以支持但不能确认cEDS的诊断【J. Invest. Dermatol. 79, 7s–16s (1982)】。 III型前胶原缺陷 血管性EDS。 在大多数情况下，vEDS是由COL3A1中的杂合致病变体引起的。约三分之二的已鉴定变体导致三重螺旋结构域(Gly-Xaa-Yaa )的标准三联体重复序列中甘氨酸残基的取代，而导致框内外显子跳跃的剪接位点变体占已知变体的四分之一，少数变体导致短的框内缺失或插入【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。所有这些变体都具有显性负作用，因为尽管有一半的前α1(III)链受到影响，但八分之七的同三聚体是异常的。一些变体(最常见的是三螺旋结构域的规范三联体(Gly-Xaa-Yaa )中甘氨酸残基的取代和三螺旋羧基末端的跳过外显子的变体)已显示出导致成纤维细胞分泌III型前胶原几乎完全失败，在培养的成纤维细胞和具有这些变体的个体的皮肤活检中观察到III型胶原在粗面ER中积聚【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431−523(Wiley-Liss, 2002)】。然而，这些分子保留在粗面ER中的机制尚不清楚。 COL3A1单倍剂量不足/ haploinsufficiency (占已鉴定出的vEDS致病变体的< 5%)与更严重的形式相比，平均延迟并发症发生近20年【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)】。编码前α1(III)链C-末端前肽的COL3A1区域中的错义变体可以改变链的结合，并产生基于蛋白质的“单倍剂量不足(haploinsufficiency)”，其中只有一半链能够组装成三聚体。三螺旋结构域中xa和Yaa 位置的取代可能与轻度vEDS和动脉脆性有关【Eur. J. Hum. Genet. 23, 1657鈥?664 (2015)】。在后一组中，谷氨酸被赖氨酸取代似乎与皮肤过度伸展有关，类似于在cEDS和经典样EDS(clEDS)中观察到的情况，同时伴有胃肠和血管脆弱【Genet. Med. 21, 2081–2091 (2019)】。已识别出少数具有双等位基因COL3A1变异体的个体，这些变异体会导致严重的vEDS表型，该表型与神经元迁徙后紊乱（postmigrational/多小脑回畸形）相关【Eur. J. Hum. Genet. 23, 796–802 (2015)；Am. J. Med. Genet. A 173, 2534–2538 (2017)；J. Med. Genet. 54, 432–440 (2017)】。最后，一些Loeys-Dietz综合征患者的临床表现与vEDS重叠，但该综合征不被视为EDS的一种类型，且有明显的遗传原因【N. Engl. J. Med. 355, 788–798 (2006)】。 就基因型-表型相关性而言，在COL3A1中具有框内外显子跳跃剪接位点变体的个体中位存活率最低，其次是在α1(III)三螺旋结构域内被大残基(精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缬氨酸)取代甘氨酸的个体，而具有小残基取代甘氨酸的个体(丙氨酸、丝氨酸或半胱氨酸)具有较温和的表型【Genet. Med. 16, 881–888 (2014)】。这些对表型和存活的影响可能反映了异常分子聚集、分泌改变和细胞内积累对细胞功能和信号传导的复杂影响，以及ECM本身的改变。来自三例独立vEDS患者(α1(III)三螺旋结构域中含有甘氨酸替代或COL3A1外显子14的框内跳跃)的成纤维细胞转录组数据表明，编码ECM分子的基因和参与ER稳态的基因(包括FKBP14)存在差异表达，后者可能有助于错误折叠的III型胶原分子的ER保留【PLoS One 13, e0191220 (2018)】。vEDS患者皮肤的超微结构研究显示，皮肤变薄【Hum. Genet. 93, 394–407 (1994)】，ER扩张程度不同，主要胶原纤维和弹性纤维的大小和分布发生变化。然而，这些发现不能替代DNA序列研究用于诊断，因为它们对vEDS无特异性，可在其他类型的EDS和其他可遗传的结缔组织疾病中观察到【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。 I型前胶原缺陷 关节松弛性EDS和皮肤脆裂性EDS。 COL1A1或COL1A2外显子6附近的杂合受体位点和供体位点改变导致这些外显子编码的部分或全部氨基酸缺失，并引起aEDS。这些基因的外显子6编码N-末端前肽切割位点、端肽交联赖氨酸残基、胃蛋白酶和α-糜蛋白酶等蛋白酶的切割位点以及主要三螺旋Gly-Xaa-Yaa 结构域3的第一个三联体。这些剪接位点的改变会导致整个外显子的丢失，或者当使用隐蔽的外显子受体位点时，仅丢失N-蛋白酶切割位点【Steinmann, B., Royce, P. M. & Superti-Furga, A. in Connective Tissue and its Heritable Disorders (eds Royce, P. M. & Steinmann, B.) 431−523(Wiley-Liss, 2002)】，。值得注意的是，后一种改变导致aEDS完全表型的观察结果表明，N-末端前肽的持续存在足以形成临床表现。这些致病性变体导致I型前胶原的部分加工形成称为pN-胶原的中间形式(其中胶原成熟，但连接有N-末端前肽)，从而干扰胶原原纤维的形成。在aEDS中，前α1(I)链或前α2(I)链的改变总是杂合的，并且仍然导致正常胶原分子的产生；如果proα1(I)链受到影响，25%的分子是正常的，而如果proα2(I)链受到影响，50%的分子是正常的【Jahresber. Ges. Med. 27, 562 (1892)】。将这些pN-胶原分子整合到胶原原纤维中会形成轮廓不规则且直径较小的原纤维，其中COL1A1变量的影响最大。 ADAMTS2(编码ADAMTS2，即前胶原I N-蛋白酶)的双等位基因功能丧失变体会导致皮肤脆裂 EDS (dEDS/ dermatosparaxis EDS)。起源于波兰西部的一种创始人致病变异体(c.673C>T，p.Gln225Ter)已在Ashkenazi个体中报告【Clin. Genet. 91, 599–604 (2017)】。与aEDS(其中COL1A1或COL1A2的杂合变体导致一些正常胶原分子的产生)相反，ADAMTS2中的变体使酶失去功能，这意味着前α1(I)和前α2(I)链都不会裂解为成熟链，除非存在一些残余的酶功能和/或被其他酶裂解【Genet. Med. 18, 882–891 (2016)】。在dEDS中，所有I型胶原分子都具有pN结构，且原纤维完全扭曲，当用电子显微镜观察横截面时，会形成类似象形文字的图案【Am. J. Hum. Genet. 51, 235–244 (1992)】。 dEDS的特征是皮肤极度脆弱、严重擦伤和皮肤进行性冗余(松弛)，而aEDS的特征是严重的全身性关节过度活动和双侧先天性髋关节脱位(表1)。与dEDS相比，aEDS中相对轻度的皮肤表型可能是由真皮中其他酶(如ADAMTS3和ADAMTS14)的前胶原N蛋白酶活性解释的【J. Biol. Chem. 276, 31502–31509 (2001)；J. Biol. Chem. 277, 5756–5766 (2002)】，而dEDS中的一些特征可能是由ADAMTS2对II、III和V型前胶原的N蛋白酶活性解释的【Genet. Med. 18, 882–891 (2016)】。 心脏瓣膜EDS。 由于COL1A2中的双等位基因功能缺失剪接位点或无义变体(导致不稳定的COL1A2 mRNA和无义介导的mRNA衰减)导致前α2(I)链完全缺失，从而导致形成α1(I)同三聚体(与由两条α(I)链和一条α2(I)链组成的正常结构相反)，并导致cvEDS，其特征是严重的多瓣膜心脏受累【Am. J. Med. Genet. A 179, 846–851 (2019)】。相比之下，导致mRNA稳定但蛋白质不稳定的双等位基因功能丧失COL1A2变体会导致轻度至中度的成骨不全。这一观察结果支持了以下观点:在后一种情况下，不稳定突变蛋白的产生会引发未折叠的蛋白反应，从而导致成骨不全表型，而对于cvEDS，COL1A2 mRNA不稳定和proα2(I)链缺失反映出ECM中反应似乎更有限【Matrix Biol. 33, 10–15 (2014)】。α1(I)同三聚体影响ECM结构和稳态并导致这些表型的确切发病机制尚不清楚。 proα1(I)链三螺旋结构域中的精氨酸至半胱氨酸取代。 COL1A1中的杂合变体导致前α1(I)链的312(三螺旋结构域中的134个)、574 (396)和1，093 (915)位被半胱氨酸取代精氨酸，在具有vEDS样中位动脉破裂倾向的个体中已有报告。三螺旋结构域从蛋白质的179位开始，延伸1，014个残基，因此在链的1，193位结束。这些精氨酸-半胱氨酸取代对I型胶原的结构和分泌的确切后果尚不十分清楚。在α1(I)链的三螺旋结构中引入半胱氨酸残基(半胱氨酸被排除在外的一个结构域)会导致分子中二硫键连接的α1(I)二聚体的产生，这些分子中有两条改变的链，而那些有一条链的分子中有游离巯基。尽管某些分子中的游离反应性巯基可能导致与其他蛋白质形成二硫键，无论是在细胞内(通过粗er转运期间还是从粗面ER转运期间)还是在ECM中，但尚未确定任何配偶体。精氨酸残基的丢失可能导致I型胶原分子的局部不稳定【Hum. Mutat. 28, 387–395 (2007)；Clin. Genet. 97, 357–361 (2019)；Hum. Mutat. 28, 396–405 (2007)】。 除对动脉破裂的易感性外，一些P.Arg312Cys替代个体还表现出皮肤过度伸展、萎缩性瘢痕形成和关节受累(类似于在cEDS中观察到的情况)，有时不伴血管脆弱体征【Orphanet J. Rare Dis. 8, 58 (2013)；Ann. Vasc. Surg. 29, 595.e11–595.e14 (2015)；Eur. J. Med. Genet. 63, 103730 (2019)；Am. J. Med. Genet. A 173, 524–530 (2017)】。这些个体可能符合cEDS的临床诊断标准，但在基因检测中无法识别COL5A1或COL5A2的变体，这表明这些个体应接受COL1A1的基因检测。在没有血管脆性体征的关节活动过度和轻度骨脆性家族中，1，036 (858)和1，066 (888)位还报告了其他proα1(I)精氨酸-半胱氨酸取代；这些个体被标记为具有EDS/成骨不全重叠表型【Clin. Genet. 73, 97–101 (2008)】。 胶原交联和折叠缺陷 脊柱后侧凸畸形EDS-PLOD1。 脊柱后凸畸形EDS (kEDS)- PLOD1是一种隐性遗传疾病，由PLOD1的双等位致病性变异体引起，导致其基因产物胶原修饰酶赖氨酰羟化酶1 (LH1)缺乏。kEDS-PLOD1是第一种在生化水平上进行表征的EDS类型【N. Engl. J. Med. 286, 1013–1020 (1972) /这项研究提出了人类胶原蛋白生物合成的第一种可遗传的障碍】。约30%报告的致病性PLOD1变异体在介导重组事件的每一端包含7外显子重复，包括外显子10--外显子16和Alu–Alu元件(这些是分布在整个人类基因组中约300 bp的常见重复元件)【Mol. Genet. Metab. 71, 212–224 (2000)；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。其他致病性PLOD1变异体包括无义、错义和剪接位点变异体【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。LH1是一种抗坏血酸依赖性酶，催化Gly- Xaa -Lys序列中一些赖氨酰残基的共翻译和翻译后羟基化，形成羟基赖氨酰残基(图2)。羟基赖氨酰残基可以用半乳糖或葡糖基-半乳糖进行糖基化。两个三螺旋羟基赖氨酰残基(proα1(I)链中三螺旋结构域的87和933位)对ECM中分子间胶原交联的形成至关重要，可为大多数软组织和骨提供拉伸强度。由于PLOD1变体导致的LH1缺乏会导致交联形成受损，从而导致kEDS-PLOD1患者受影响组织的机械不稳定性、脊柱侧凸难以治疗以及动脉脆性【Mol. Genet. Metab. 86, 269–276 (2005)】。  脊柱后侧凸畸形EDS-FKBP14。 2012年，一种罕见的隐性遗传形式的EDS(其临床体征与kEDS-PLOD1的临床体征重叠)(表1)被证明是由FKBP14的双等位基因致病变异体引起的【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012)】。已报告的FKBP14致病变异体包括一个始祖c.362dupC, p.Glu122ArgfsTer7，占已鉴定kEDS-FKBP14致病等位基因的约70%，破坏阅读框并导致mRNA不稳定，此外还有一些剪接位点变异体导致移码，以及一个错义变异体p.Met48Lys 【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012)；Genet. Med. 20, 42–54 (2018)；Am. J. Med. Genet. A 170, 2031–2038 (2016)】。到目前为止，c.326dupC变异体已在所有研究的个体中与同一单倍型相关联，表明存在始祖效应/奠基者效应【Am. J. Med. Genet. A 164A, 1750–1755 (2014)】。 FKBP14编码ER-驻留混合功能蛋白FKBP22，优先结合III、VI和X型前胶原【Protein Sci. 23, 67–75 (2014)】。作为分子裂合酶，FKBP22对III型胶原折叠的三螺旋起质量控制作用，并具有肽基脯氨酰异构酶活性，可加速III型胶原的三螺旋形成【J. Biol. Chem. 292, 9273–9282 (2017)；J. Biol. Chem. 289, 18189–18201 (2014)】。因此，FKBP22缺乏可能导致ER中胶原分子过早相互作用和积聚，这可能解释了在kEDS-FKBP14患者的成纤维细胞中观察到的ER池增大的现象【Am. J. Hum. Genet. 90, 201–216 (2012)】。因此，可能会影响结缔组织ECM中胶原纤维的正确沉积。连接kEDS-PLOD1和kEDS-FKBP14的共同机制仍然难以捉摸。由PLOD2和FKBP10改变引起的成骨不全症表型的类似配对可以用FKBP65(由FKBP10编码)在LH2(由PLOD2编码)二聚化中的作用来解释，这对于LH1功能是必不可少的【Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 7142–7147 (2016)】。 ECM桥接分子中的缺陷 类经典的EDS（Classical-like EDS，clEDS）。 某些类型的EDS是由不编码原纤维胶原或其修饰或加工酶的基因中的致病变异体引起的。实际上，由TNXB编码的tenascin-X (TNX)是第一个与EDS发病机制相关的非胶原分子。TNXB的双等位基因功能丧失变体导致隐性遗传的EDS类型(后来命名为clEDS)，其特征为皮肤过度伸展，无萎缩性瘢痕形成、显著擦伤、关节过度活动，有时伴有肌无力和远端挛缩【Nat. Genet. 17, 104–108 (1997)；N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】(表1)。第1例患者出现特征性纯合子缺失，在功能性TNXB基因下游约10 kb处的最后12个外显子的重复片段中有终止点【Nat. Genet. 17, 104–108 (1997)】。随后，发现大多数受影响的个体具有导致功能丧失的双等位基因致病变体【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。原始个体中的缺失包括CYP21A2(编码21-羟化酶)，这是可导致先天性肾上腺增生的致病变异体【Fertil. Steril. 111, 24–29 (2019)】。这一发现引出了一个假设，即此类缺失可能解释了杂合子中的一些盐损失，也可能解释了hEDS表型(BOX 2)。对完全TNX患者的20名专性杂合家族成员(其中14名为女性，6名为男性)进行的初步调查显示，所有个体中的TNX血清水平均降低。这些杂合个体没有clEDS，但14名女性中有9名(6名男性中无1名)出现全身性关节活动过度【Am. J. Hum. Genet. 73, 214–217 (2003)】。随后，约5%诊断为hEDS的患者报告TNX血清水平降低【Am. J. Hum. Genet. 73, 214–217 (2003)】，但更广泛的TNXB基因筛查显示，只有约2.5%的hEDS患者携带杂合子有害TNXB变异体【Ann. Rheum. Dis. 64, 504–505 (2005)】。TNXB中错义变体的影响非常难以评估。 肌病EDS。 在出现将EDS体征与肌病(类似于VI型胶原相关的Bethlem肌病)相结合的表型的个体中，发现了COL12A1(编码XII型胶原)的杂合和双等位变异体，现在称为肌病EDS(mEDS)【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014)；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014)；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】。这些变体包括杂合错义和框内外显子跳跃变体，以及一种导致移码和引入过早终止密码子的纯合剪接位点变体【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014)；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014)；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】。双等位基因COL12A1变体的患者似乎有更严重的先天性疾病，而杂合子变体的儿童表现更为轻微【Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】。 XII型胶原是一种具有间断三螺旋(FACIT)的原纤维相关胶原，与TNX111强结合。两种分子都直接或通过富含亮氨酸的小蛋白聚糖(SLRPs)(如核心蛋白聚糖和纤维调节蛋白112-115)间接与原纤维胶原相互作用。XII型胶原、TNX型胶原及其结合配偶体可在胶原纤维与其他非胶原ECM分子之间形成柔性桥，以调控多种组织中胶原纤维的组织结构和力学性质(图2)。其中一种分子的定性和/或定量改变会干扰ECM中胶原原纤维的正常组织。实际上，对clEDS或mEDS个体皮肤超微结构分析显示，纤维间距离增加【Genet. Med. 22, 112–123 (2020)；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 139C, 24–30 (2005)】。然而，这些ECM改变及其向表型转化的确切结构和生理后果尚不清楚。 糖胺聚糖生物合成缺陷 蛋白聚糖在ECM和所有动物细胞的表面上均有大量存在，并参与细胞间通讯、细胞-基质相互作用、细胞生长和分化等多种功能，并与许多ECM成分(包括胶原)相互作用。蛋白聚糖由一个核心蛋白和一个或多个GAG侧链组成，如硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸软骨素(CS)和/或硫酸皮肤素(DS)。蛋白聚糖的生物合成始于在核心蛋白上形成四糖接头(包括木糖基、半乳糖基、半乳糖基和葡糖醛酸)，后即可以接受GAG糖(图3)。  脊柱发育不良（Spondylodysplastic）EDS。 1980年代首次记录的一种进展型EDS综合了EDS(关节过度活动和皮肤过度伸展)和早期衰老的特征，似乎是由几个蛋白聚糖核心蛋白中的GAG添加缺陷引起的【Proc. Natl Acad. Sci. USA 87, 1342–1346 (1990)/ 这篇文章首次将GAG生物合成中的遗传缺陷与EDS联系起来】。这种表型后来被证明是由B4GALT7中的双等位基因变体(包括错义、无义和移码变体)引起的，B4GALT7编码半乳糖基转移酶I，这是在四糖接头区的生物合成过程中将第一个半乳糖基残基添加到木糖基的酶(图3) 【J.Biol. Chem. 274, 28841–28844 (1999).】。此外，在一系列患有复杂多效性结缔组织病的患者中发现了B3GALT6中的双等位基因变体(包括错义、无义和移码变体以及小的缺失和插入)，B3GALT6编码半乳糖基转移酶II，该半乳糖基转移酶II将第二个半乳糖基残基添加到四糖接头上(图3)，所述复杂多效性结缔组织病合并了EDS体征(即关节过度活动和皮肤过度伸展)与脊柱差向肌发育不良、骨脆性、进行性挛缩和肌肉张力不足【Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)；Am. J. Hum. Genet. 92, 927–934 (2013)】。2017年修订的EDS分类将这两种情况合并为“脊柱发育不良EDS”(spEDS)，以及由SLC39A13变体引起的EDS(参见下文“其他细胞内分子缺陷”)【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。 对spEDS-B4GALT7或spEDS-B3GALT6患者培养的成纤维细胞的研究表明，半乳糖基转移酶I和半乳糖基转移酶II的酶活性分别降低，HS和CS GAG链显著减少和/或缩短，核心蛋白聚糖上部分或完全缺乏DS【Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)；Am. J. Hum. Genet. 92, 927–934 (2013)；Hum. Mol. Genet. 27, 3475–3487 (2018)】。与这些酶缺陷相关的严重多效性表型可能是由核心蛋白聚糖和参与调节胶原纤维纤维间间距的其他SLRPs中的异常GAG构型以及发育过程中由受影响的HS和CS/DS蛋白聚糖与生长因子和其他连接的相互作用改变引起的异常细胞信号传导引起的【Mol. Genet. Metab. Rep. 2, 1–15 (2015)；Am. J. Hum. Genet. 92, 935–945 (2013)】。 肌合痉挛性（Musculocontractural）EDS。 在GAGs生物合成途径的更下游，CHST14(其编码皮肤素4-O-磺基转移酶1 (D4ST1))和DSE(其编码DS-差向异构酶1(DSE P1))中的双等位基因错义、移码或无义变体会导致肌肉痉挛性EDS (mcEDS)。该疾病为常染色体隐性遗传，特征为多种先天性异常(如颅面特征、多种先天性挛缩、眼和内脏畸形)和进行性组织脆性相关发现(如皮肤脆性、关节活动过度、皮下大血肿) (表1)【Hum. Mol. Genet. 22, 3761–3772 (2013)；Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010)；Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015)；Hum. Mutat. 31, 1233–1239 (2010)】。CHST14和DSE中导致编码酶活性降低的致病变体会导致DS耗竭并被CS替代。已在携带致病性CHST14变异体的患者的皮肤成纤维细胞和尿液中证实了DS的这种耗竭【Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010)；Clin. Biochem. 50, 670–677 (2017)】。核心蛋白聚糖是一种主要的SLRP蛋白，由核心蛋白和主要由DS部分组成的单个GAG链组成，在皮肤中胶原纤维的组装中起重要作用【Connect. Tissue Res. 47, 249–255 (2006)】。在致病性CHST14变异体患者的皮肤中，核心蛋白聚糖中的DS被CS完全取代，而致病性DSE变异体患者的皮肤中仍残留一些DS部分【Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015)】。DSE变异型患者的表型似乎比CHST14致病变异型观察到的表型稍微温和【Hum. Mutat. 36, 535–547 (2015)；Eur. J. Med. Genet. 63, 103798 (2019)】。与正常皮肤相比【Hum. Mutat. 31, 966–974 (2010)；Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1863, 623–631 (2019)】，mcEDS-CHST14个体的乳头状和网状真皮中的胶原纤维没有规则且紧密地组装，并且核心蛋白聚糖GAG链看起来是线性的，从胶原纤维的外表面延伸到邻近的纤维，而在正常皮肤中，GAG链是弯曲的并与附着的胶原纤维保持密切接触(图3)【Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 1863, 623–631 (2019)】。GAG链的这些结构改变可能导致胶原网络的空间无序化【J. Biol. Chem. 291, 23704–23708 (2016)】。 其他细胞内分子的缺陷 另一种罕见的常染色体隐性遗传型EDS，最初称为脊柱椎体发育不良（spondylocheirodysplastic/脊柱变异性）EDS，但现在与spEDS (spEDS -SLC39A13)合并，由SLC39A13 (编码锌输入蛋白ZIP13)中的双等位基因变体引起【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】。在SLC39A13中仅鉴定出三种纯合子致病变异体，包括一个9-bp缺失、一个错义变异体和一个无义变异体【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)；PLoS One 3, e3642 (2008)；Mol. Syndromol. 9, 100–109 (2018)】。ZIP13是一种同二聚体跨膜Zrt/irt样蛋白，可调节Zn2+流入细胞溶质【Mol. Asp. Med. 34, 612–619 (2013)】。SLC39A13中的变体会导致胶原蛋白的赖氨酰和脯氨酰残基普遍欠水解，以及ECM中胶原蛋白的异常交联【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】。已经提出了导致这些异常的几种机制，包括ER中Zn2+超载以及与Fe2+竞争结合赖氨酰羟化酶和脯氨酰4-羟化酶【Am. J. Hum. Genet. 82, 1290–1305 (2008)】；将Zn2+捕获在胞质泡状贮库中(“锌小体”)，导致ER和其他细胞组分中Zn2+的利用率降低，并诱导ER应激【Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, E3530–E3538 (2012)】；以及通过调节结缔组织形成细胞中SMAD蛋白的细胞内定位来激活BMP/TGFβ信号的改变【PLoS One 3, e3642 (2008)】。值得注意的是，果蝇研究结果显示，人ZIP13的果蝇同源物是ER/高尔基膜上的Fe2+输出者，因此，其缺失可能导致ER/高尔基室中Fe2+耗竭，这可能导致胶原中赖氨酰和脯氨酰残基的水解不全【eLife 3, e03191 (2014)】。 脆性角膜综合征。 脆性角膜综合征(BCS/ Brittle cornea syndrome)是一种罕见的隐性广义遗传结缔组织病，临床特征为角膜薄而脆弱，自发性穿孔的风险增加。最初认为BCS是kEDS的一种形式【Cornea 12, 54–59 (1993)】；然而，发现来自BCS个体的细胞具有正常的LH1活性，从而将该病症与kEDS区分开【Eur. J. Pediatr. 149, 465–469 (1990)；Am. J. Med. Genet. A 124, 28–34 (2004)】。连锁研究确定ZNF469和随后的PRDM5是BCS的遗传原因【Am. J. Hum. Genet. 82, 1217–1222 (2008)；Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)】。ZNF469是一种功能未知的锌指蛋白，致病变体影响角膜发育和结构组织完整性的机制在很大程度上仍然未知。相比之下，PRDM5编码一种广泛表达的转录调节因子，属于PR/SET蛋白家族，通过包括Wnt信号传导在内的机制调节脊椎动物组织发育和维持的许多方面【PLoS One 4, e4273 (2009)；Orphanet. J. Rare Dis. 10, 145 (2015)】。对ZNF469或PRDM5变体患者成纤维细胞的转录物分析显示，参与ECM发育和维持的几个基因存在失调，如COL4A1、COL11A1和HAPLN1(最后一个编码透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1)下调【Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)】。此外，免疫荧光染色显示，患者成纤维细胞ECM的PRDM5和ZNF469中的I型胶原、III型胶原、纤连蛋白及其受体α2β1和α5β1整合素的沉积发生改变【Am. J. Hum. Genet. 88, 767–777 (2011)；Mol. Genet. Metab. 109, 289–295 (2013)】。总之，这些数据表明ZNF469和PRDM5在眼睛和其他结缔组织的ECM组织中具有调节作用。 补体途径缺陷 牙周EDS。 牙周EDS (pEDS/ Periodontal EDS)的特征为侵袭性牙周病，常伴早发性牙齿脱落，伴轻度关节过度活动和胫前斑块(pretibial plaques)，于1977年首次被描述【Birth Defects Orig. Artic. Ser. 13, 85–93 (1977)】。三个家系的连锁分析将表型定位于染色体12p13的5-Mb区域【Am. J. Hum. Genet. 73, 198–204 (2003)】，外显子分析在先前报告的连锁区域中鉴定出C1R和C1S相邻基因的杂合错义变体或框内插入/缺失【Am. J. Hum. Genet. 99, 1005–1014 (2016)/ pEDS中C1r和C1s基因缺陷的鉴定开启了炎症经典补体途径和结缔组织稳态之间的联系。】。这些基因编码经典补体途径第一组分的亚单位C1r和C1s，形成异四聚体(包括C1r和C1s各两条链)，与六个C1q亚单位结合形成完整的C1分子。C1q的氨基末端胶原结构域与C1r和C1s的CUB结构域之间发生结合【J. Biol. Chem. 284, 19340–19348 (2009)】；CUB结构域是进化上保守的蛋白-蛋白相互作用结构域，存在于多种ECM蛋白中，包括BMP1(I型前胶原的C-蛋白酶)及其增强子PCPE1【J. Mol. Biol. 231, 539–545 (1993)】。PCPE1、BMP1和C1s可通过其CUB结构域与胶原和/或前肽链的三螺旋结构结合【J. Biol. Chem. 286, 38932–38938 (2011)；J. Biol. Chem. 277, 49820–49830 (2002)】。这些发现表明，pEDS的某些特征可能是由于C1r和C1s与ECM分子之间的异常相互作用【Am. J. Hum. Genet. 99, 1005–1014 (2016)】。C1r中的致病变体具有功能增益效应，C1s和C1R丝氨酸蛋白酶具有组成性细胞内激活，这可能导致C4切割和局部补体级联激活【Front. Immunol. 10, 2537 (2019)】。补体途径成分缺陷导致一种EDS形式的发现为理解免疫系统和结缔组织之间的相互作用打开了可能性。 ACLP缺陷 2型经典型EDS。 2017年EDS分类公布后，从全外显子测序研究中鉴定出一种常染色体隐性EDS，由AEBP1的双等位基因变异体(错义变异体、无义变异体和移码变异体)引起，临床特征为皮肤过度伸展伴萎缩性瘢痕形成、全身性关节活动过度、足部畸形和早发性骨量减少【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)】。AEBP1编码ECM相关的脂肪细胞增强子结合蛋白1(AEBP1；也称为主动脉羧肽酶样蛋白/ACLP/ aortic carboxypeptidase-like protein)，其大量存在于具有高胶原含量的组织中【Mol. Cell. Biol. 21, 5256–5261 (2001)；Gene Expr. Patterns 5, 533–537 (2005)】。该蛋白与原纤维型I、III和V型胶原结合，并有助于I型胶原的聚合【Am. J. Hum. Genet. 102, 696–705 (2018)】。此外，AEBP1还通过激活TGFβ受体参与成纤维细胞至肌成纤维细胞的转化【Am. J. Pathol. 174, 818–828 (2009)；J. Biol. Chem. 289, 2526–2536 (2014)】，并通过frizzled 8介导和LRP6介导的典型（canonical）Wnt信号通路的激活参与骨发育和稳态【J. Clin. Invest. 128, 1581–1596 (2018)】。这些缺陷导致EDS表型的确切机制尚不清楚。基于与经典EDS的临床相似性，暂时将该疾病命名为经典样EDS2型(clEDS2)【Genes 10, 135 (2019)】。 诊断、筛查和预防 诊断 临床评估。 EDS的临床诊断通常基于(全身性)关节活动过度、伤口愈合异常、不明原因的瘀伤和/或血管或组织脆弱的其他体征而被怀疑。尽管如此，临床诊断通常并不简单，因为EDS的许多特征可出现在普通人群中，而EDS的一些特征出现在其他遗传疾病中；这导致诊断可能会有很长的延迟。 Villefranche Nosology (1998)和扩展的2017年EDS分类均定义了EDS类型的主要和次要临床标准(表1) 【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)；Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。 主要标准预计具有较高的诊断特异性，因为它存在于大多数患有该类型EDS的个体中，在一般人群中缺失或罕见。此外，主要标准被视为EDS特定类型的特征，可与其他EDS类型和/或其他部分重叠的遗传性结缔组织病区分开来。相比之下，次要标准传达的诊断特异性较低，但其存在支持诊断，且多项次要标准的组合往往才更能提示特定的EDS诊断。 在引入基因检测之前，这些标准通常是确定特定诊断的关键因素。这种做法源于临床需要，以促进诊断，允许就预后和复发风险进行咨询，并确定具体的管理策略。在过去的几十年里，它促进了出于遗传研究目的的个体分组，以识别携带导致识别遗传异质性和等位基因多样性的因果变异的基因，并对可能有助于将个体重新分组为“基于机制的”组的途径进行了表征。尽管表型和基因型之间的联系变得更容易识别，但临床医生和患者通常从临床体征和症状开始进行基本诊断，之后应进行诊断性基因检测。然而，由于hEDS的遗传基础仍未知，因此仅根据临床发现进行此类诊断，如修订后的hEDS标准所述(BOX 3)【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)；Med. Genet. 175, 48–69 (2017)】。 BOX 3 修订的hEDS诊断标准
-你现在能（或者你曾经能）把手平放在地板上而不弯曲膝盖吗？ -你现在能（或者你曾经能）弯曲拇指触摸前臂吗？ -当你还是个孩子的时候，你有没有通过把你的身体扭曲成奇怪的形状来逗你的朋友开心，或者你可以做劈叉？ -在儿童或青少年时期，您的肩膀或膝盖骨是否不止一次脱臼？ -你认为自己是“双重关节（前后弯曲/double-jointed）”吗？ -对≥2个问题的“是”回答表明关节活动过度，敏感性为80-85%，特异性为80-90%【Int. J. Clin. Pract. 57, 163–166 (2003)】
-异常柔软或柔软的皮肤 -轻度皮肤过伸 -原因不明的条纹，例如青少年、男性和青春期前女性无明显体脂增加或减少史的情况下背部、腹股沟、大腿、乳房和腹部的条纹扩张或红色条纹 -双侧足跟压源性丘疹 -复发性或多发性腹疝 -萎缩性瘢痕形成，至少累及两个部位 -无病态肥胖症或其他诱发疾病史的儿童、男性或未育女性的盆底、直肠和/或子宫脱垂 -牙列拥挤，上腭高或窄 -蜘蛛样指/ Arachnodactyly，如下列一项或两项所定义:1)两侧腕部征阳性(Steinberg征)；2)双侧拇指征(Walker征)阳性 -臂展（指间距）/身高≥1.05 -二尖瓣脱垂a -主动脉根部扩张伴z评分>+2(重要提示:主动脉根部扩张的存在应始终提示需排除家族性胸主动脉瘤疾病，例如马凡综合征和Loeys–Dietz综合征)
-两肢或两肢以上肢体的肌肉骨骼疼痛，每天反复发作至少3个月 -慢性广泛疼痛至少3个月 -无创伤情况下的复发性关节脱位b或仅关节不稳定:同一关节在不同时间发生三次或三次以上非创伤性脱位，或不同关节发生两次或两次以上非创伤性脱位，或两个或两个以上与创伤无关部位的关节不稳定得到医学确认
标准依照2017年国际EDS分类。 a一些研究显示具有临床意义的二尖瓣脱垂的频率没有增加【Br. J. Rheumatol. 36, 459–462 (1997)；Am. J. Med. Genet. A 140, 129–136 (2006)；J. Pediatr. 158, 826–830.e1 (2011).】，其他研究显示hEDS患者中二尖瓣脱垂的频率为28–67% 【Clin. Rheumatol. 33, 981–987 (2014)；Clin. Rheumatol. 35, 1041–1044 (2016).】。该特征包括在诊断标准中，因为它可以作为结缔组织松弛的标志物，但在hEDS患者中通常没有临床意义。 b脱位定义为骨移出关节窝(或在髌骨等籽骨的情况下移出正常位置)，严重到足以限制关节活动，需要手动复位。 大多数EDS类型为多效性疾病(即它们影响全身许多组织和系统)，因此初始筛选应评估所有系统(图4)。此外，家族史通常有助于诊断，并为受影响个体的预期并发症提供线索。 鉴别诊断包括(根据体征和症状)皮肤松弛综合征、马凡综合征、Loeys–Dietz综合征和其他可遗传的胸主动脉瘤综合征、成骨不全症、Stickler综合征、Larsen综合征和其他骨骼发育不良以及Bethlem肌病。首次检查时排除这些鉴别诊断的有用检查可能包括超声心动图、裂隙灯眼科检查前房和晶状体异常、听力测定、骨骼X光检查、标准骨密度测定和基线骨代谢血清和尿液分析。应根据临床发现和家族史，逐例决定是否检查，以及哪些检查相关。  评估皮肤过度伸展、皮肤纹理和疤痕。 提示EDS的皮肤特征包括超延展性、面团样（doughy）、丝绒状和/或异常柔软的质地和半透明性。可通过用拇指尖和食指在特定区域(如非优势前臂中部的掌侧表面以及手和足背)捏住并提起皮肤和皮下组织来评估皮肤过伸性。值得注意的是，应避开皮肤自然拉伸的部位(如肘部和膝部)。如果前臂远端和手背的皮肤伸展度> 1.5 cm，颈部、肘部和膝部伸展度> 3 cm，则通常认为皮肤过度伸展【Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】；然而，这些措施没有经过验证或标准化。vEDS患者的皮肤通常不具有过伸性或明显的面团样（doughy）、丝绒状或柔软性，但也可能薄且半透明，有可见的浅静脉，尤其是在躯干、手臂和腿部。在几种EDS类型中可观察到增宽和萎缩性瘢痕，如cEDS、aEDS、dEDS、cvEDS、kEDS, spEDS、mcEDS和clEDS2。特别是在cEDS中，萎缩性瘢痕可能广泛存在，且瘢痕明显变宽，被非常薄且无弹性的皮肤覆盖(即纸状瘢痕/ papyraceous scars)(图5)。  a |薄且半透明的皮肤。 b |皮肤过伸。 c |增宽萎缩瘢痕。 d | 含铁血黄素（Haemosiderotic）沉着疤痕。 关节活动度和肌肉骨骼系统评估。 如前所述，EDS的关键表现之一是关节活动过度。关节灵活性是普通人群的一个持续特征，可通过年龄、性别、种族和环境因素(如锻炼)进行调整【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 148–157 (2017).】。值得注意的是，基于目前的检测方式，关节活动度并非高斯分布，而是偏向范围的低端【Ann. Rheum. Dis. 32, 413–418 (1973)】。一般人群中报告的全身性关节过度活动症的患病率女性为6-57%，男性为2-35%【J. Rheumatol. 34, 798–803 (2007)】。一种易于使用的检测关节活动度的评分系统(称为Beighton评分；图6)是目前最广泛使用的评估全身性关节过度活动存在的方法【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 116–147 (2017)】，但它有主要的局限性。这些限制是对尚未开发的可改变关节活动度的因素的修正；仅评估有限数量的关节，可能不包括常见问题区域；正常值的标准截止值没有明确指定。考虑到这些问题，临床使用和研究环境都需要更好的方法来检测临床环境中的关节活动度，这些方法结合了在扩展的关节集中定义“正常”范围的标准。 图6 贝顿/ Beighton量表  使用Beighton评分，过度活动通常定义为:青春期前儿童和青少年的评分≥6分，青春期男性和女性≤50岁的评分≥5分，男性和女性> 50岁的评分≥4分7。Beighton评分只检测了一小部分关节，这引起关注；新的措施最好是考虑一个更广泛的集合，并解决关节过度活动的不同组合如何有助于确定易于出现不同并发症的人群的子集的问题。 其他骨骼特征，如先天性双侧髋关节脱位、脊柱畸形(脊柱侧凸或后凸)、漏斗胸畸形(隆突漏斗胸或漏斗胸)、畸形足、远端或近端挛缩以及肘、手、膝和足的畸形，有助于对EDS进行分类或识别其他遗传疾病。关节松弛和肌肉张力减退可能导致婴儿松软综合征（floppy infant syndrome）和/或运动发育延迟，并提示一组有限的EDS类型，如aEDS、kEDS或mEDS。 分子诊断。 应在所有符合EDS诊断临床标准或有足够发现值得关注的个体(如2017年扩展分类所定义)中进行遗传/基因检查，以确定候选基因中的致病变异体并确认或确立诊断。即使在那些符合hEDS标准的人群中，也可能存在对其他类型的担忧，尤其是vEDS。由于各种形式的EDS之间存在显著的等位基因多样性，因此序列分析为基因型-表型相关性、改善并发症风险管理(如监测和治疗)、识别其他受影响的家庭成员、症状前诊断提供了关键信息，并代表了诊治从严格的临床评估向基于基因的诊断和个性化药物的转变。值得注意的是，基因诊断方法正在技术上适应的医疗系统中得到很好的发展，基因检测的成本在过去几年中显著下降。在其他环境中，如低收入或中等收入国家，诊断基于临床评估，分子确认仅限于少数能够进行基因检测的人。 遗传诊断的途径取决于几个因素。如果之前已在家族内识别出EDS致病变异体，则宜进行靶向分析。大多数诊断研究采用高度平行的序列分析(NGS)进行，即同时对一组已知基因进行测序和分析。包含20个EDS相关基因和与其他重叠结缔组织病相关基因的多基因下一代测序panel是那些具有复杂表型或无EDS家族史的个体的首选诊断方法，因为这些panel更具时间效益和成本效益，并且可以识别覆盖区域内的大小基因组缺失。TNXB的DNA测序因假基因TNXA的存在而变得复杂，该基因与TNXB的3’端(外显子32-44)的同一性> 97%，但已确定了有效的策略【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】。如果在20个EDS相关基因中未发现致病变异体，则可考虑采用RNA测序、全外显子组测序和/或全基因组测序来扩大候选基因的范围。 如果鉴定出意义不确定的变异体，则可通过其他研究帮助解释变异体的致病性。这些研究包括确定变体是否与家族中的表型分离的研究，以及超微结构、生化和/或功能性蛋白分析。通过对皮肤活检培养的成纤维细胞产生的I型和III型胶原进行凝胶电泳分析，可以支持DNA分析，以解释特定变体(如影响剪接的变体)的后果。此外，使用免疫测定的数据显示，双等位致病性TNXB变异型clEDS个体的血清TNX减少【N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】；然而，由于具有所需能力的实验室很少，这种测定通常不作为临床试验提供。其他有用的研究包括使用高效液相色谱法对尿中的脱氧吡啶啉(DPyr)和吡啶啉(Pyr)交联进行定量，以确定由于PLOD1变异引起的赖氨酰羟基化缺陷173，174，这也是诊断kEDS-PLOD1的一个有效且具有成本效益的第一诊断步骤【N. Engl. J. Med. 345, 1167–1175 (2001)】。在携带致病性SLC39A13变异体的个体中也观察到DPyr与Pyr比值(约为1)的轻度增加138。然而，一般而言，生化研究比遗传检测更昂贵且信息更少，不应作为第一诊断步骤进行，而应仅用于研究不确定意义的变体的致病性。真皮ECM的超微结构分析可能显示某些EDS类型中的异常胶原纤维形成模式(例如，dEDS中的象形文字模式和cEDS中的胶原花/ collagen flowers)；然而，它们通常不是特异性的并且不确认诊断。 携带者筛查和生育计划 通过DNA检测鉴定EDS致病变异体，确认了该疾病的遗传模式，可用于家庭研究和生殖基因检测。许多EDS类型具有常染色体显性遗传(表1)，表达率可变，但接近完全(尽管有时有年龄依赖性)外显率【Med. Genet. 175, 70–115 (2017)；Med. Genet. 175, 40–47 (2017)；Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。对于显性遗传疾病，大家庭检测允许在其他亲属中进行诊断确认或排除。如果先证者的双亲都不存在常染色体显性遗传模式的EDS类型，则该类型很可能是由从头突变引起的；然而，已报告了亲本种系嵌合现象，因此，具有推测的新发变异体的先证者的同胞的复发风险略微增加(1-5%)【Genet. Med. 21, 1568–1575 (2019).】。如果镶嵌亲本是父亲，则可以通过研究亲本生殖细胞DNA来改变风险。 对于具有常染色体隐性模式的罕见类型的EDS(表1)，杂合父母通常是健康的。风险亲属的状态可通过分层检测确定。在杂合亲属的健康伴侣中进行携带者检测，可以确认预测的低携带者状态率，并为其后代的低发生风险提供信心。在这种情况下，应在设置遗传咨询时评估血亲和始祖效应，以确定伴侣检测是否合适。最后，通过确定EDS的遗传原因，可以对风险较高的夫妇(即有一名家庭成员携带具有显性遗传的EDS变体的夫妇，以及两名成员携带常染色体隐性变体的夫妇)进行产前诊断和（胚胎）植入前诊断。 管理 EDS无法治愈，且管理通常针对EDS类型。诊断过程应将患者纳入多学科诊治团队(包括主治医师、遗传学家以及适当的内科、手术和相关医疗专业人员；BOX 4)，以及一个在教育、信息共享和社会支持方面有经验的患者宣传社区(如有)，因为这似乎大大改善了QOL。有关EDS临床指南的循证文献有限，对管理策略和干预措施的已发表研究很少。因此，临床决策主要基于临床经验，对于大多数EDS类型患者的医疗监测、管理和手术干预的最佳实践尚无共识【RMD Open 4, e000790 (2018)】。 管理策略很大程度上依赖于一些共同的原则和临床实践，主要依赖于症状的预防和支持性治疗，并取决于潜在的EDS类型和观察到的临床表现；强调应对患者进行有关预防及早期识别损伤和并发症的教育。 BOX 4 血管性Ehlers–Danlos综合征患者管理中的特殊考虑 鉴于血管性Ehlers–Danlos综合征(vEDS)的罕见性，转诊至专业中心(如在少数欧洲国家建立的卓越中心)至关重要。应建立明确的方案，以便在出现重大并发症(例如肠破裂、动脉夹层或动脉破裂)时进行急诊评估，并且患者及其家庭成员应了解接触预案。vEDS个人应携带其基因诊断的文件，如医疗证明、紧急求职信或vEDS的“护照”。应建立一个有组织的照护团队，负责组织普通护理和特殊护理，其中包括一名初级管理医师、心脏病专家、血管外科医生和普通外科医生，以及一名遗传学家，他们可以帮助整合护理、遗传咨询和级联检测(先证者家庭成员的系统识别和检测)。vEDS诊断的社会心理影响通常需要心理护理。
皮肤和粘膜表现 对于皮肤严重脆弱的患者(尤其是cEDS或dEDS的患者)，应考虑通过使用保护装置(如头盔以及小腿、膝盖和肘部保护装置)来预防软组织创伤，尤其是在儿童和体育活动期间。鼓励对这些疾病的儿童进行教育，使其了解意外创伤后的自我评估和基本支持，并介绍避免软组织创伤的生活方式习惯。任何类型EDS患者的深度或严重皮肤伤口都应通过无张力缝线熟练闭合，缝线应分层大量缝合，并应保持两倍于通常长度(或更长，根据患者经验而定)的位置，以防止伤口裂开和瘢痕伸展。在修复的组织上粘贴胶带有助于防止疤痕拉伸，但需要小心移除，以防止组织损伤。一些轶事观察结果表明，在伤口上使用硅树脂片（silicone sheets）可改善伤口愈合并减少瘢痕形成，但没有对照研究支持这些观察结果。 虽然出血倾向(如术后)在EDS中很常见，但通常很轻微，不会带来严重并发症的风险，但动脉破裂倾向为表现之一的EDS类型(如vEDS和kEDS)以及所有有重大出血事件病史的EDS患者除外。大的皮下血肿是MCE患者的严重并发症，通常发生在轻微创伤和剧烈进展之后【Am. J. Med. Genet. A 152, 1333–1346 (2010)】。在这些个体中，按标准剂量非标签使用1-脱氨基-8-d精氨酸加压素(DDAVP)可被视为使出血时间正常化，也可在小手术前使用【Br. J. Haematol. 144, 230–233 (2009)；J. Pediatr. Hematol. Oncol. 19, 156–158 (1997).】。 关节过度活动、不稳定和肌肉骨骼疼痛 理疗和康复治疗被认为是肌肉骨骼改变治疗中不可或缺的组成部分，应根据每位患者的功能损伤进行定制。低阻力运动，如步行、骑自行车和游泳，以增加肌张力和核心及四肢的力量，可改善关节稳定性【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 158–167 (2017)；Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】。此外，力量训练有利于关节稳定和张力减退【Am. J. Med. Genet. A 161A, 3005–3011 (2013)】。运动的持续时间、频率或重复次数应随时间增加，但阻力不应增加。即使在这种情况下，也只有经过数月或数年的锻炼才能观察到可检测的进展【Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】。除了竞技活动之外，炫耀自己的超运动能力也是应该避免的，比如体操、重复性重举和其他会造成重要关节压力的运动。 如果主动和被动物理治疗不足以或很难用于改善EDS患者的关节稳定性和减少相关主诉，可使用矫形器、矫形器和夹板等设备为不稳定的关节提供额外支撑。此外，宽握式书写用具可以减少过度活动的手指和手关节的压力，轮椅或滑板车可以帮助减轻下肢关节的压力【Levy, H. P. in GeneReviews (eds Adam, M. P. et al.) (University of Washington, 1993)】。 一般而言，对EDS的肌肉骨骼表现进行非手术治疗优于手术治疗。然而，对于特定选择的患者，手术治疗(如特定关节稳定和神经减压)是一种选择，但支持证据很少。例子包括颅颈不稳定和Arnold-Chiari畸形、拇指腕掌关节不稳定、复发性肩或髌骨脱位或压迫性神经病【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 188–194 (2017)】。在这些情况下，需要对手术操作和术后恢复进行多学科评估和精心规划。 疼痛是EDS患者的主要症状，尤其是hEDS患者，但对EDS疼痛的具体原因和潜在机制了解甚少。有几个因素可能有助于疼痛的发展和维持。这些包括与受累关节、肌肉和结缔组织结构变化直接相关的伤害性疼痛、神经损伤引起的神经病变性疼痛、本体感觉(即对身体运动和位置的感知和感知)受损和肌无力以及中枢敏化。此外，疼痛现象类型还可能受到焦虑和抑郁的进一步影响【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 212–219 (2017)；Clin. Exp. Rheumatol. 35, 116–122 (2017)；Am. J. Med. Genet. A 161A, 2989–3004 (2013)】。缺乏明确证明不同模式有效性的循证研究，阻碍了EDS患者慢性疼痛的管理。在进行全面的诊断评估以确定最佳的分析策略后，应提供慢性疼痛的多学科管理，该策略通常包括药物治疗、理疗和认知行为治疗的组合【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 212–219 (2017)】。由于治疗EDS患者的慢性疼痛具有挑战性且缺乏有效策略，因此应定期(如每月)监测所选管理计划的结果，以优化症状缓解并最大限度地减少不良影响。 心血管表现 虽然没有适用于EDS的心脏监测指南，但通常建议定期(间隔3-5年，如果发现异常则更频繁)监测心脏瓣膜和主动脉直径，最好采用非侵入性方法(超声检查和/或心脏MRI)。绝大多数hEDS患者无主动脉疾病体征，使用超声心动图进行随访应限于有主动脉瘤家族史的hEDS患者和听诊检查异常的患者【Heart Dis. 14, 864–867 (2019)】。对于任何类型的EDS，尚未确定主动脉动脉瘤择期手术主动脉根部直径的精确切点。 对于与动脉动脉瘤形成或夹层/破裂相关的EDS类型(如vEDS和kEDS)，尚未制定基于证据的监测或管理指南。因此，监测计划的范围从常规中期评估和定向体格检查(可能对主动脉进行成像)，到通过头部至骨盆磁共振血管造影或CT血管造影对动脉树进行每年评估（根据情况选择）【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。此外，动脉动脉瘤的治疗标准尚未建立。择期手术修复是动脉动脉瘤唯一可用的治疗策略，但在疗效和安全性方面，血管内支架置入术与开放手术替代动脉段相比在EDS患者中的应用仍然不确定【J. Vasc. Surg. 71, 149–157 (2020)】。值得注意的是，一项针对vEDS患者主动脉和动脉病理学的多中心横断面回顾性研究显示，中等大小动脉的栓塞和支架植入以及腹主动脉瘤的开放性修复是良好耐受的手术【J. Vasc. Surg. 71, 149–157 (2020)】。无论如何，血管手术的最佳设置是有计划的(解剖)修复动脉瘤【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 40–47 (2017)】。 在vEDS或其他类型的EDS中，尚无降低自发性动脉破裂风险的有效治疗方法。只有两项已发表的研究评估了药物治疗预防vEDS患者动脉破裂的获益，一项是多中心、国际、随机、开放标签临床试验(BBEST研究)【Lancet 376, 1476–1484 (2010)/ 此文介绍了第一个也是唯一一个关于EDS的临床药理学试验。】，另一项是法国观察性队列研究，对144名vEDS分子确诊患者进行了研究【J. Am. Coll. Cardiol. 73, 1948–1957 (2019)】。两项研究均表明，使用塞来洛尔(celiprolol，一种具有β2受体部分激动剂活性的选择性β1受体拮抗剂，以及弱α2受体拮抗剂)治疗可能降低vEDS患者的动脉夹层或破裂频率，并且是一种安全且耐受性良好的药物【Lancet 376, 1476–1484 (2010)/ J. Am. Coll. Cardiol. 73, 1948–1957 (2019)】。然而，两种研究都有局限性；在BBEST试验中，序列分析仅在大约三分之二在研究组中代表性不均衡的参与者中发现了COL3A1致病变异体，而观察性研究缺乏足够的对照组。因此，这些研究得出结论，动脉事件发生率的任何变化都不能仅归因于celiprolol。然而，在获得进一步证据之前，认为vEDS患者使用塞来洛尔/ celiprolol继续该药物治疗是安全的。塞利洛尔在vEDS中的临床效应是否可以外推至其他β受体阻滞剂和其他降压药物，如血管紧张素受体阻滞剂，尚不清楚。自BBEST试验公布以来，vEDS患者中唯一正在进行的干预性临床试验是ARCADE试验 (NCT02597361) 【US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov https:///ct2/show/NCT02597361 (2018)】，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，比较在2年时间内将血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦或安慰剂联合到celiprolol中的效果【Hum. Mol. Genet. 23, 2353–2363 (2014)；Hum. Mol. Genet. 23, 2339–2352 (2014)；Genet. Med. 22, 112–123 (2020)】；这项研究的注册人数持续到2020年。 静脉功能不全在EDS中可能呈上升趋势。EDS患者静脉功能不全的治疗遵循标准诊治指南，包括定期锻炼、避免长时间坐卧以及使用加压袜或其他加压衣。关于EDS患者静脉功能不全的手术治疗，目前尚无具体建议。 胃肠道表现 约15%的vEDS患者发生胃肠道穿孔。尽管尚未制定vEDS患者穿孔的管理指南，但通常必须立即对肠破裂进行手术干预，以限制感染程度。最常见的穿孔部位是乙状结肠，通常的治疗方法是造口术，6个月后进行修复。一项系统回顾表明，结肠次全切除术后，vEDS患者结肠再灌注的风险高，吻合口瘘发生率高【Colorectal Dis. 22, 129–135 (2020)】；这些数据代表了对近30年期间进行的研究的回顾，很少有来自单一机构的完整研究。经验、结果和建议的范围从首次穿孔时的完全结肠切除术到再吻合术、仔细的饮食管理和观望方法，并且具有高度的可变性。法国对vEDS患者的回顾性研究表明，vEDS男性患者的结肠穿孔更严重，并发现Hartmann手术(直肠乙状结肠切除术)后再穿孔的风险较高。他们认为结肠次全切除术可能降低发病率，尤其是在男性中【Dis. Colon Rectum 62, 859–866 (2019)】。在这种情况下，家庭和临床医生之间关于替代方案的讨论成为决策的关键部分。还在mcEDS CHST14个体中观察到憩室穿孔【Pediatr. Int. 58, 88–99 (2016)】。 一些研究提供证据，表明几种类型的EDS中功能性胃肠疾病(如肠易激综合征和功能性消化不良)和盆底问题(如功能性排便障碍、肠排空不完全或尿液排出)的患病率增加【J. Clin. Gastroenterol. 53, 653–659 (2019); Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 181–187 (2017)】。然而，功能障碍结缔组织的潜在作用及其对胃肠道和盆底机械和运动特性的影响仍不清楚。促动力药物，如低剂量红霉素、甲氧氯普胺或多潘立酮，可能有助于胃肠道功能障碍。需要仔细考虑这些药物的风险-获益情况，因为药物不良反应并不罕见【Indian J. Med. Res. 149, 748–754 (2019)】。盆底功能障碍的物理治疗是一线策略，仅应在物理治疗失败后出现严重症状的患者中进行手术入路。 骨骼受累 EDS患者可能有骨折，但骨折风险的真正增加似乎仅限于aEDS和spEDS B3GALT6患者。此外，由于COL1A1和COL1A2的杂合变体，一些患者表现出EDS伴成骨不全的混合特征【Orphanet J. Rare Dis. 8, 78 (2013)；Clin. Genet. 97, 396–406 (2020)】，这些患者可表现为多发性骨折。在这些个体中，骨密度降低的药物治疗应遵循成骨不全症的可用策略【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 172, 367–383 (2016)】。特别是，口服维生素D和钙补充剂适用于这种疾病的儿童和成人。对于某些患者，尤其是有中度至重度骨骼表现的儿童，可考虑采用双膦酸盐治疗。在这种情况下，还应添加口服维生素D和钙补充剂，以避免短暂性低钙血症。 妊娠 如果可能，妊娠前EDS的妇女应咨询产科医生和遗传学家。妊娠相关风险因EDS类型而异，并取决于遗传方式。尚未对大多数EDS类型的妊娠进行系统研究，但一些研究报告某些形式的EDS出现并发症的风险增加。无论致病变异体是新发的还是从父母任何一方遗传的，cEDS的婴儿早产的风险都增加【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 27–39 (2017)】。此外，vEDS女性患者的妊娠与死亡风险增加有关(最大可能约为100例妊娠中的5例)，特别是由于动脉疾病和少数子宫破裂【Genet. Med. 16, 874–880 (2014)】。受vEDS影响的婴儿早产的风险增加，阴道分娩并发症(包括可能使人虚弱的阴道和宫颈撕裂)的风险也增加【Genet. Med. 16, 874–880 (2014)】；因此，对于高危妊娠，应在围产期中心对这些妊娠进行管理。剖腹产分娩是否能改善这种EDS类型的结局尚不确定。 其他形式EDS的妊娠期母体问题尚不确定，但已报告了几种EDS类型的轶事性并发症，包括内脏脱垂(对于clEDS和mcEDS DSE)、胎膜早破和早产(dEDS、kEDS PLOD1和spEDS B3GALT6)和动脉破裂(kEDS PLOD1)【Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 175, 70–115 (2017)】。 生活质量（QOL） 在EDS的成人中进行的健康相关QOL研究很少，且大多集中于hEDS的成人。在一项研究中，280例不同类型EDS的瑞典成年人的自报QOL显著低于一般人群，并且检测到较高水平的焦虑和抑郁【BMC Musculoskelet. Disord. 16, 89 (2015)】。大量研究表明，在hEDSs患者中，身体疼痛、疲劳、心理不适和功能障碍可能相当严重，并对QOL病有严重的负面影响【Disabil. Rehabil. 38, 1382–1390 (2016)；Am. J. Med. Genet. A 170, 2044–2051 (2016)；Arch. Phys. Med. Rehabil. 97, 2174–2187 (2016)】。此外，功能性胃肠疾病和盆底问题的存在和/或严重程度也已显示会影响EDS患者的QOL【J. Clin. Gastroenterol. 53, 653–659 (2019)】。在儿科人群中，针对JHS或hEDS儿童的一些研究表明，疼痛、疲劳、睡眠障碍和功能性残疾对QOL有很大影响【J. Paediatr. Child. Health 51, 689–695 (2015)；Am. J. Med. Genet. A 176, 1858–1864 (2018)；J. Clin. Sleep Med. 14, 623–629 (2018)；Rheumatology 56, 2073–2083 (2017)】。在一项研究中，QOL报告与JHS儿童的父母及其生长有很大关联【J. Paediatr. Child. Health 51, 689–695 (2015)】；然而，此研究在2017年确定hEDS诊断标准之前进行，此后未发表其他相关研究。尚未报告过EDS对父母或看护人的影响，值得研究。根据临床观察，对家庭生活的影响是深远的。 一项研究表明，有几个与物理治疗相关的重要因素促使EDS患者的QOL值升高【Am. J. Med. Genet. A 170, 2044–2051 (2016)】。其中包括早期开始理疗、以患者为中心的护理以及由了解EDS和关节活动过度管理的治疗师采用整体方法。通过国际Ehlers–Danlos协会等患者组织和当地患者组织对患者及其家人的支持，对于减少应对罕见疾病时经常出现的孤独感有着极其重要的作用。此外，这些组织还为患者及其家人提供实用建议，例如用于在复杂的医疗系统中导航的资源、有关在学校和工作场所问题上获得帮助的信息以及与了解EDS管理的医疗服务提供者的联系。 观点和理念 发病机制 对于某些EDS类型，遗传和等位基因异质性的范围已得到充分认识，表型-基因型相关性开始显现。但是，从单个(或多个)核苷酸变化到表型的途径仍然难以捉摸。 然而，很明显，微小的遗传改变会导致一系列细胞和信号反应，这些反应根据个体的遗传状态而变化，也很可能取决于环境影响，这解释了即使对于相同的致病变异体，结果也会出现个体差异。为了真正了解如何影响单核苷酸变化的广泛效应，需要评估这些途径和修饰节点的策略。其中包括建立体外模型和进行转录组和蛋白质组研究等方法(例如，参见cEDS和vEDS中的初步转录组学研究【PLoS One 14, e0211647 (2019)；PLoS One 13, e0191220 (2018)】)。即使在疑似EDS且不存在已知遗传缺陷的个体中，从体外转录组学中鉴定改变的转录物也可能强调在疾病中起作用的关键途径，并可能有助于鉴定潜在的遗传缺陷，这有望很快从涉及未进行遗传诊断的患者的全基因组测序项目中发现。hEDS212的转录组学分析代表了这方面的第一个进展。除了转录组学研究之外，评估与EDS相关的蛋白质异常生产或加工引起的信号变化也很重要。此外，尽管可获得几种反映不同EDS类型患者的遗传缺陷和病理生理机制的细胞和动物模型，但使用动物模型研究EDS仍处于早期阶段，需要创建反映不同遗传缺陷和不同类型遗传变异体的其他模型(在小鼠和其他模型生物中)。这些模型可以对疾病机制产生新的见解，识别生物标志物和临床上可靶向的信号通路或细胞过程，以开发个性化治疗。 临床和分子诊断 在医学界，“EDS”通常被认为是指一群关节活动过度，通常伴有全身性疼痛和一些相关的常见主诉(如直立不稳)的人。由于这种疾病(或更可能是“这些疾病”)的遗传基础尚不清楚，因此，没有特定的遗传测试可用于诊断，医学界和寻求明确诊断和适当治疗的患者中的挫折感都很高。这种关注也意味着医学界对其他类型的EDS不太熟悉，准确及时地诊断这些类型仍然是一个挑战。这种意识的缺乏会导致伴随深远的财务影响和情感后果相关的漫长诊断道路，并导致诊断延迟，在vEDS的情况下，可能危及生命。国际EDS联盟和欧洲罕见疾病参考网络(见相关链接，文末)等合作网络机构，以及Ehlers–Danlos协会等患者权益维护组织以及国家和地方患者组织，目前正在投资开发针对临床医生和教育工作者的教育计划，以提高对这些疾病的认识和了解，并开发临床和诊断途径。 对于具有遗传定义的EDS类型的个体，在许多国家都可轻易进行遗传检测。挑战仍然是为hEDS提供类似的途径。尽管进行了多次尝试，但仍未发现对大多数此类疾病患者的明确分子解释。有几个因素导致了这一明显的失败，包括诊断的纳入标准不明确、位点异质性(不同基因引起的临床上相同的疾病)以及当前临床条件下诊断的不当应用。目前正在进行表型性状的大规模国际研究，结合全外胚层和全基因组遗传项目，以确定hEDS的遗传病因和基因型-表型关系。 大多数类型的EDS的自然历史数据都不完善。因此，可用数据通常不足以就患者疾病的预后向患者提供建议。将纵向表型随访信息与遗传数据相结合的国际患者登记目前正在为许多EDS类型进行开发，针对不同EDS类型中影响QOL的特征的可能性和模式的临床研究也正在进行中。 分类 分类是一个动态的过程，通常有两个原因:当临床评估是唯一的工具时，它用于疾病的临床定义；它创建用于基因测试的个体队列，以确定疾病的基础。通过比较1967年【Br. Med. J. 2, 612–613 (1967)】、1970年【Ann. Rheum. Dis. 29, 332–333 (1970)】、1988年【Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988)】、1997年【Am. J. Med. Genet. 77, 31–37 (1998)】和2017年【Am. J. Med. Genet. Part. C, Semin. Med. Genetics 175, 8–26 (2017)】的研究，可以明显看出EDS分类的动态性。这些方案提供了识别包含在该条件中的最低诊断标准的方法，预示了遗传变异，并导致识别复杂检测结果出现的新条件，如遗传序列分析。例如，如果在EDS分类的后续迭代中，以GAG接头区域生产缺陷为特征的条件可能变成“接头病/inkeropathies”而非EDS类型，以反映潜在缺陷和临床发现，远远超出EDS中的最小值，这并不奇怪。 监督和管理 需要针对EDS治疗的循证建议，以优化医疗护理并改善健康状况。国际EDS联合会与欧洲罕见疾病参考网络正在努力制定此类建议。此外，还需要进行研究，以确定有助于临床医生早期识别疾病进展(例如，出现慢性疼痛)或预测危及生命的并发症(如动脉夹层)的临床可靠生物标志物。一项研究确定了vEDS患者队列中促炎生物标志物和瘦素水平的变化，这是EDS中出现促炎状态的第一个证据【Circ. Cardiovasc. Genet. 7, 80–88 (2014)/ 这项研究为vEDS的炎症前状态和血清生物标志物谱的变化提供了第一个证据。】。这一发现可能是识别vEDS生物标志物的第一步。也欢迎开发或应用能够评估动脉壁功能的改进成像技术。 新的治疗策略 在过去的几十年里，对其他可遗传结缔组织疾病机制的深入研究有助于为EDS的新治疗方法铺平道路。例如，在马凡综合征和其他相关的主动脉瘤综合征中，已充分记录了过量的TGFβ信号，认为这是导致主动脉瘤的进展和剥离的因素之一【Nature 473, 308–316 (2011)】。基于这些见解，已采用传统药理学药物进行了多项临床试验，如血管紧张素II型受体阻滞剂氯沙坦(可减弱TGFβ信号传导)；然而，尽管在小鼠模型中有显著效果，这些研究仍不能明确证实这种治疗对马凡氏综合征患者的益处【Curr. Opin. Pediatr. 29, 640–649 (2017)】。EDS发病机制的研究有望面临同样的机遇和挑战，但也可能为靶向治疗打开大门。例如，vEDS的基础前研究因缺乏能概括血管病理学或该疾病分子机制的动物模型而受到严重阻碍。然而，目前已经确定了几种vEDS小鼠模型，并且开始出现为靶向治疗的临床评估提供实验依据的研究。例如，Col3a1单倍体小鼠的基质金属蛋白酶9 (MMP9)水平升高，而MMP抑制剂多西环素的慢性治疗使MMP9活性和主动脉胶原含量正常化，并防止了自发性主动脉病变的发生【J. Pharmacol. Exp. Ther. 337, 621–627 (2011); J. Pharmacol. Exp. Ther. 343, 246–251 (2012)】。在另一个vEDS小鼠模型中，在Col3a1框中缺失外显子，塞来洛尔和多西环素/ doxycycline (但不是氯沙坦)均改善主动脉壁的生物力学完整性【Cardiovasc. Res. 116, 457–465 (2020)】。两个敲入小鼠模型(每一个都在III型胶原的三螺旋结构域中含有独特的甘氨酸取代)已被证明忠实地模拟人vEDS，小鼠因自发性主动脉破裂过早死亡【J. Clin. Invest. 130, 686–698 (2020).】。对胸降主动脉的转录组分析显示PLC-IP3-PKC-ERK通路异常，用ERK1/2或PKCβ抑制剂治疗突变小鼠防止自发性主动脉破裂引起的死亡【J. Clin. Invest. 130, 686–698 (2020).】。需要进行额外研究，以充分了解这些治疗与特定潜在缺陷之间的串扰，以及它们影响结缔组织中胶原含量并最终影响动脉壁生物力学完整性的事件。 对于显性遗传疾病，在单倍体剂量不足较轻的疾病(例如vEDS)中靶向性丧失有害等位基因表达有一定前景。vEDS个体成纤维细胞中针对缺陷等位基因的等位基因特异性RNA干扰降低了致病等位基因的表达，并伴有ER的非折叠蛋白应答降低和胶原原纤维形成恢复【FASEB J. 26, 668–677 (2012)】。这一概念可以发展成为一种有希望的个性化治疗策略方法。包括基于细胞的替换在内的遗传方法的最大挑战是需要以有效的方式无处不在地靶向，以避免脱靶效应。在dEDS中可能考虑用酶替代在ECM中起作用的蛋白质，但与目标人数相比，开发成本可能较高。 设计临床试验的挑战 药理学和非药理学治疗策略(如骨科和血管手术、理疗、疼痛管理和血管破裂预防)开发的主要障碍是患者招募和能够明确确定治疗是否有效的临床试验设计。EDS单一类型比较罕见，其表型多变，自然史也没有很好的记录，因此根据定义，试验规模很小，且往往检验效能不足。难以招募同质的患者群体，且通常缺乏稳健的结果衡量指标。正在努力改进这些临床试验，包括创建具有临床和分子数据的患者登记册，鼓励国际协作以招募更多患者队列，并在可能的情况下改进试验设计。 相关链接
陈康2023-05 |
|
|
