本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(07): 642-645 作者:肖子亚 姚晨玲 顾国嵘
主动脉夹层(aortic dissection，AD)指由各种原因造成的主动脉壁内膜撕裂，循环中的血液通过内膜破口进入主动脉壁中层，导致中层大范围撕裂并形成夹层。AD是一种心血管急症，一般表现为剧烈疼痛、休克以及压迫症状。如果不进行恰当和及时的治疗，AD破裂的可能性很大，死亡率非常高。AD的发病机制目前尚未完全清楚，本文就其发病机制的最新研究做一概述，以提高对这个疾病的认识。 一、遗传学
遗传与人类疾病相关，AD是胸痛患者猝死的一个重要原因。研究表明家族性病例在AD疾病中占很大比例，肌动蛋白α2(actin alpha 2，ACTA2)基因突变是AD发生的重要原因[1]。AD的发生常伴随着基因表达谱的改变，有研究者通过基因芯片检测发现66个基因在AD病变动脉与正常动脉间的表达差异有统计学意义，上调的基因主要参与炎症反应、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白水解、细胞增殖、翻译和转录，下调的基因主要编码ECM蛋白和粘连蛋白[2]。基因诊断是近年来发展迅速的诊断方法，AD为多基因疾病，多个致病基因参与其形成的病理生理机制，目前较明确的有原纤维蛋白-1(fibrillin-1，FBN1)基因、转化生长因子β受体(transforming growth factor-β receptor，TGFβR)1基因、TGFβR2基因、Ⅲ型胶原α1(collagen type Ⅲ α1，COL3A1)和ACTA2。然而，遗传和临床表型的多样性使临床诊断较为困难。随着分子遗传学的发展，通过对不同类型遗传性大血管病进行早期准确诊断和危险性评估，提供合理和个体化的治疗和遗传咨询，将有助于改善此类疾病患者的长期预后。容易引起AD的遗传性结缔组织疾病主要有4种：马方综合征、Ehlers-Danlos综合征、Loeys-Dietz综合征及家族性AD。这些疾病具有遗传易感性，常有与其相关的基因改变。 1．马方综合征： 马方综合征是一种常染色体显性遗传病，其患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，并伴有心血管系统异常。超过600种FBNl基因突变与马方综合征有关，大多数突变都是错义突变。其基因定位于染色体15q15-21，由65个外显子构成，编码FBNl。FBNl是细胞外微纤维的主要成分，在构成组织结构基础及提供弹性拉力方面发挥作用。FBNl基因的突变，会使微纤维蛋白分子断裂，导致微纤维缺失，从而引起AD。FBN1在15q21.1上的突变还可能导致AD散发病例[3]。在非典型马方综合征家族中发现1个编码TGFβR2的基因发生突变，对TGFβR2中丝氨酸/苏氨酸激酶结构域一些保守氨基酸产生影响，使TGFβR2功能缺失，降低了TGFβ的信号强度[4]。病理TGFβ信号通路激活已经在马方综合征引起的AD中得到证实[5]。 2．Ehlers-Danlos综合征： Ehlers-Danlos综合征是一种常染色体显性遗传病，以皮肤伸展过度、血管脆性加大和关节活动过大为特点。国际注册中共有11种类型，其中Ⅳ型即血管型，发病机制为Ⅲ型前胶原基因突变导致其合成缺陷，该基因定位于2q24.3-q31。Ⅲ型胶原在动脉壁中含量丰富，是中膜弹力层和外膜胶原层的重要组成部分。在Ehlers-Danlos综合征患者中发现，COL3A1基因编码突变是它的特定类型，COL3A1基因外显子30的第2209个碱基及内含子15的第327碱基出现套峰，在2209位碱基出现G→A突变，造成第698个氨基酸变化，由丙氨酸(Ala)改变为苏氨酸(Thr)。COL3A1基因突变的检测有助于准确诊断Ehlers-Danlos综合征[6]。 3．Loeys-Dietz综合征： Loeys-Dietz综合征是一种广泛涉及全身多系统的常染色体显性遗传性疾病，其表型复杂，特征性表现为动脉扭曲、动脉瘤、AD、弥漫性血管病变、器官间距过宽、腭裂、腭垂分叉及马方综合征骨征。该病为编码TGFβR1和TGFβR2基因突变所致，其分别定位于染色体9q33-q34和3p22。这种突变破坏了TGFβ受体细胞内的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，这是受体进行配体结合后细胞信号转导的关键结构域。TGFβ2单倍剂量不足或TGFβ2丧失功能突变导致有TGFβ信号增加证据的主动脉疾病[7,8]。 4．家族性AD： 家族性AD是一种低外显率的常染色体显性遗传病，患者中约20%有主动脉瘤家族史，基因相关位点分别是位于1lq23-q24的家族主动脉瘤1基因(FAA1)、位于5q13-q14的急性胸主动脉夹层(thoracic acute aortic dissection，TAAD)1基因、位于3p24-p25的TAAD2基因和位于16p伴有动脉导管未闭的AD基因。其中，TAAD2处于TGFβR2基因区域内，有2个错义突变，即c.1378C→T(p.R460C)和c.1379G→A(p.R460H)[9]。病理学检查可发现，主动脉中层大部分区域变性、平滑肌细胞显著减少。
二、解剖学
AD有明确的好发部位，通常胸主动脉多于腹主动脉，主裂口(入口)多位于主动脉根部至左锁骨下动脉开口以远这一弧形区域，腹主动脉好发真性动脉瘤。从胸主动脉至腹主动脉，动脉壁弹性蛋白水平下降，动脉中膜逐渐变薄。这种解剖结构和细胞组成的差异，导致主动脉各部分的夹层发生率不相同。 引起AD的先天解剖结构异常主要包括先天性主动脉瓣二叶化畸形、狭窄和主动脉缩窄。主动脉瓣二叶化畸形是一种常见的先天性心脏瓣膜病变，患者常合并主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全和感染性心内膜炎，使病情复杂化。主动脉瓣二叶化畸形患者常常合并升主动脉扩张，因此存在AD和自发性破裂等晚期严重并发症的危险，且预后较差。主动脉瓣二叶化畸形中，不管有无主动脉瓣狭窄，均存在主动脉中层结构的改变，常为囊性坏死，易发生夹层。先天性主动脉缩窄患者也易发生AD，其夹层的发生率是正常人的8倍，这类患者的AD多出现在主动脉缩窄的近端，几乎不发展至缩窄以下的主动脉，提示缩窄近端的主动脉高血压是引起夹层的原因之一。
三、血液动力学
主动脉管腔内流动的血液高速、高压，动脉管壁承受着血液动力学因素的作用。血液动力学因素在AD的发生和发展过程中起着重要的作用，下面主要从血压、血流阻力和血流状态3个方面进行阐述。 1．血压： 70%～85%的AD个体有高血压，高血压是公认的AD患者最突出的危险因素[10]。大多数患者在诱发因素(如情绪激动、举重物和蹲位起立等)作用下，血压明显增高，血压变化率增大，左心室射血流速增加，从而引起内膜撕裂。高血压时血流对血管壁产生的横向切应力增加可破坏中层结构，易发生夹层，纵向切应力增加易使主动脉分层。长期高血压可促进动脉壁内膜增生、纤维化和钙化，以致细胞外酸性脂肪沉积；同时，ECM成分加速降解、凋亡，动脉壁弹性组织降解和胶原蛋白透明样变，最终导致内膜破裂。 2．血流阻力： 血流阻力来源于血液内部的摩擦力以及血液与管壁之间的摩擦力，并与血管口径、长度以及血液黏滞性相关。血液流动过程中对血管产生的作用力可分解为2个主要向量：(1)垂直于管壁的代表压力的向量；(2)作用血管表面与管壁平行的因血液黏滞性而产生的摩擦力，即剪应力。血液流动产生的剪应力及其累加效应作用于内皮细胞，可引起血管壁组织重构。如果作用于动脉壁内膜某点的应力超过该处内膜所能承受的最大应力，该处内膜必将发生破裂，随后即有可能出现血液进入主动脉中层并沿长轴发展，从而导致夹层的产生。主动脉壁所受的机械应力与血压和动脉管径呈一定的比例，血流和管壁剪应力的改变影响动脉管腔扩张率，在AD的发生中起重要作用。 3．血流状态： 血液在血管内的流动状态大体上可分为层流、逆流、涡流及湍流。在心动周期内，AD患者的动脉内血流情况较正常主动脉复杂的多，可出现湍流等异常血流情况，夹层开口处可形成多漩涡。此外，妊娠合并AD的发病原因可能是高血容量、高心输出量和不正常的激素环境所致。在妊娠期间，血容量增加致使左心室输出量增加，血流对主动脉壁的冲击力增加。雌激素抑制胶原蛋白和弹性纤维在主动脉壁的沉积，孕激素则促进非胶原蛋白在血管壁的沉积，使血管壁弹性降低而脆性增加，从而促进AD的形成。
四、分子生物学
随着分子生物学技术的发展，从蛋白质水平探索AD的发病机制取得了一些进展。主动脉壁中层由弹性纤维、血管平滑肌细胞、胶原纤维、蛋白聚糖和各种粘连蛋白组成。ECM组分始终处于合成与降解的动态平衡中，在维持主动脉正常组织结构与功能中起着非常重要的作用。ECM合成与降解失衡是AD形成过程中的重要环节，ECM改变是导致主动脉壁病理改变和主动脉机械性能改变的主要原因，是AD形成的基础。 1．弹性蛋白： 弹性蛋白是ECM的主要蛋白，使主动脉具有弹性性能。弹性蛋白是维持血管形态的重要因子，弹性蛋白和其他细胞成分相互作用的破坏导致血管平滑肌细胞增殖不受控制。发生夹层的动脉壁弹性蛋白含量明显减少，由正常主动脉的15%～33%下降至5%～8%。实验表明，AD是由于弹性蛋白被破坏过多所致，而弹性蛋白酶活性增加及其抑制剂减少是主要原因。除上述作用外，弹性蛋白质的合成和装配异常亦在AD的形成中起重要作用。Fibulin是由7种ECM蛋白质组成，对主动脉壁内环境稳定性有重要作用。Fibulin-1、Fibulin-2和Fibulin-3的不足对弹性纤维的形成没有影响，Fibulin-4和Fibulin-5在血管基底膜上表达，起调节弹性纤维装配的作用，Fibulin-6和Fibulin-7是未在弹性组织中发现的弹性蛋白。研究表明，Fibulin-4和Fibulin-5在弹性纤维形成中起关键性作用，任何一个缺陷都可能会导致AD的发生[11,12,13]。弹联蛋白(EMILIN-1、2和3)以及多聚蛋白是ECM中的糖蛋白，其特点是N-端具有富含半胱氨酸的EMI域[14]。然而，在心血管系统中没有发现EMILIN-3[15]。 2．胶原： 胶原是ECM的另一重要组成部分，有助于稳定主动脉的结构和功能。胶原蛋白从结构上分为4种类型，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型为间质胶原，Ⅳ型为基膜胶原。胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ型是主动脉壁中含量最丰富的胶原纤维，也是赋予主动脉抗张强度的重要因子。在AD中，Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白表达增加，弹性纤维的破碎及消耗触发胶原蛋白的表达增加和无序沉积，胶原蛋白增加可能导致动脉硬度增加，从而增强主动脉剥离和破裂的易感性。基底膜特异性Ⅳ型胶原蛋白在AD患者中为低表达，胶原蛋白的含量减少可削弱主动脉壁，为夹层的形成提供了另一途径。 3．蛋白聚糖： 蛋白聚糖是在主动脉壁中含量最丰富的糖蛋白，可分为2个不同的种类：大分子的蛋白聚糖(如硫酸软骨素)，以及小分子的富含亮氨酸的蛋白多糖(如硫酸皮肤素)。蛋白聚糖是创建ECM所需的重要物质，亦是平滑肌细胞增殖与迁徙的重要物质。在正常主动脉，在内膜及中膜中可见蛋白聚糖，而在AD中，蛋白聚糖的降解在中膜外侧尤为突出，因此蛋白聚糖的降解可能导致AD。研究表明，硫酸软骨素在AD壁中的含量与结构发生明显异常，可能由此而造成主动脉壁结构薄弱，从而导致AD的发病和进展[16]。总之，蛋白聚糖对于维持正常主动脉结构和功能起着重要作用，其异常改变可能是AD发病机制中的重要一环。 4．基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP): MMP是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，主要的生理作用是降解ECM，可来源于多种组织及细胞，如平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。MMP不仅在正常生理情况下参与组织器官形态的发生、炎性调控、细胞迁移和血管生成等，也参与病理性重塑过程，在AD的发生和发展中发挥重要的作用。MMP可以通过凝血酶敏感蛋白介导来降解蛋白聚糖，显著增加AD的发病率[17]。MMP在AD的情况下表达增加，特别是MMP-1、7、8、9和12。MMP-1是胶原酶，降解胶原类型为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，实际上是胶原蛋白的初始裂解。MMP-7降解弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、一些类型的胶原蛋白和蛋白聚糖。MMP-8在病变的升主动脉中层内高表达，在正常的弹性纤维层低表达，提示其在主动脉疾病的发生和发展中可能发挥作用。MMP-9有很强的降解弹性蛋白的能力，可引起动脉中层的弹性纤维和胶原纤维大量分解，还可破坏细胞与基质间的相互作用，诱导血管平滑肌细胞凋亡，促进动脉钙化和动脉粥样硬化形成。研究表明，MMP-9活性增加与动脉瘤的破裂相关[18]。研究证实MMP-12在AD患者的血清中表达增加，在复杂的动脉粥样硬化疾病的发展过程中发挥关键性作用[19]。MMP-17的蛋白水解活性调节动脉壁的血管平滑肌细胞表型，其缺失可诱发小鼠AD的发生[20]。
五、免疫学
免疫反应在夹层形成过程中发挥重要的作用，可影响中膜的滋养血管，加重主动脉壁的营养缺乏，导致AD的发生。在主动脉壁中，平滑肌细胞的凋亡和ECM的破坏均伴有炎症细胞如T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞的增加，表明炎症参与了AD的形成。梅毒性主动脉炎、巨细胞性动脉炎、系统性红斑狼疮和肾性胱氨酸病等疾病损伤动脉壁，常有主动脉壁的炎性改变。感染性动脉炎可由主动脉壁原发性细菌感染引起。 AD的组织学分析揭示，大量的免疫适应性细胞聚集于中膜外和外膜内。免疫组织化学研究发现，激活的T淋巴细胞和巨噬细胞可以加剧平滑肌细胞的破坏和基质的降解，并促进夹层的形成[21]。另外，自身免疫过程也可加重动脉壁的营养缺乏。一些细胞因子和趋化因子促进炎性细胞在主动脉壁的募集，如肿瘤坏死因子、干扰素-γ和白细胞介素-1、2、6和8在AD中被上调，患者外周血有高水平的自然杀伤细胞、B淋巴细胞、CD8＋和CD28表达。在Stanford A型AD患者中先天性免疫和细胞毒性细胞主要涉及主动脉壁破裂[22]。这些炎症细胞的潜在蛋白酶分泌可降解ECM，削弱主动脉壁。例如，从巨噬细胞和中性粒细胞分泌出的MMP-9、弹性蛋白酶和胶原酶能够直接降解ECM，可能会使平滑肌细胞从ECM中分离，从而导致细胞死亡[23]。 在AD患者中，C反应蛋白、B型利钠肽、纤维蛋白原降解产物及D-二聚体等标志物的血浆浓度上升。C反应蛋白可反映炎症的程度，是多种心血管疾病的独立危险因素。研究表明FDP≥5.6 μg/ml的患者有发生血栓型AD的可能性，纤维蛋白原降解产物水平的检测可应用于潜在AD患者的诊断评估[24]。血浆D-二聚体水平在AD患者中升高，且其升高程度与预后不良有关[25,26]。炎症与AD进程相关，并且在AD修复之后炎症仍然会长时间存在。 总之，免疫炎症反应存在于AD发生的各个阶段，与AD的发生、发展和预后相关。
六、组织病理学
AD发生的关键性组织病理学特征是主动脉壁中层退行性病变，其特征是平滑肌细胞凋亡和ECM降解。粥样硬化是动脉壁退行性变最重要的促进因素，粥样斑块的破裂脱落可引起内膜撕裂，特别是穿透性斑块和溃疡，可导致内膜血肿，并直接导致夹层的形成。 1．特发性主动脉中层退行性变： 主动脉中层结构由弹性纤维板、交织的胶原纤维和平滑肌细胞组成。30%～35%的夹层患者可观察到夹层主动脉壁结构中弹性纤维和胶原纤维的退变，出现黏液样物质，被称为'中层囊性坏死'或'中层囊性变'。主动脉中层退行性变的另一种类型是平滑肌细胞丢失，平滑肌细胞丢失使弹性纤维失去支架作用，从而易发生夹层。这种类型的退行性变多见于年纪较大患者的夹层主动脉壁中。中层囊性变和平滑肌退行性变是主动脉中层退变的2种类型，但并不完全是独立出现，而多为同时存在。在年龄较轻(<> 2．动脉粥样硬化： 动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血、血栓形成、纤维组织增生及钙质沉着，然后动脉中层逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。临床研究发现，不是所有的动脉粥样硬化病理类型都是AD的高危因素，而动脉粥样硬化溃疡(PAU)和壁内血肿(IMH)与AD形成相关。一般而言，动脉硬化仅仅累及内膜而不影响到中层，因此，主动脉本身的硬化很少导致AD。但动脉硬化可侵及动脉中层的营养血管，引起滋养血管狭窄和闭塞，从而使动脉中层营养不良，平滑肌细胞和弹性纤维发生变性、断裂、溶解甚至消失，主动脉中层结构薄弱，促使夹层的发生。
七、其他
除上述几个方面外，其他因素如医源性损伤、外伤、吸毒、吸烟、饮酒、性别、年龄、肥胖等也可能与AD相关。医源性损伤导致的AD通常与有创经导管介入治疗有关，或发生于瓣膜及动脉外科手术的术中和术后，或与动脉内球囊反搏术有关。外伤包括车祸、高空坠落、急剧减速等也是引起AD的原因之一，这种夹层通常很局限，其产生的机制是位于固定和相对不固定交界处的主动脉在钝力作用下发生扭曲，引起中层撕裂。对于健康的年轻人群，吸毒是AD形成的危险因素。吸食可卡因时，血液中儿茶酚胺水平应激性增高，血压急剧而显著升高，使作用于动脉壁的压力急速升高，从而导致内膜撕裂。长期吸烟和饮酒也会导致AD的发生，研究发现AD患者分别有40.3%和25.7%的长期吸烟和饮酒史，二者可能与AD的发病有关[27]。性别、年龄和肥胖也是发生AD的危险因素[28]。 综上所述，AD是遗传学、解剖学、血液动力学、分子生物学和免疫学等多方面致伤因素综合作用下的结果，进而导致组织病理学的一系列改变，促使夹层的发生。AD发病的关键是主动脉中层的变性，与弹性纤维的分解断裂、平滑肌细胞凋亡、纤维重塑以及黏多糖沉积有关。免疫炎症反应和血液动力学改变对主动脉造成损伤，诱导蛋白酶介导的主动脉壁破坏。弹性蛋白、胶原、蛋白聚糖、MMP等的变化也可能导致中层退行性变，遗传因素导致的主动脉壁结缔组织内在缺陷可能会触发或加强这些分子途径，并与环境因素相互协调，共同促进AD的发生和发展。
参考文献（略） 
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