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自100年前胰岛素被发现以来，对糖尿病的认识和理解呈指数级增长。具体而言，糖尿病风险的遗传学基础的发现和进展，与对人类基因组的理解和大规模研究基因组学的能力发展是并行的；遗传学的这些进展伴随并指导糖尿病治疗进展。 本文的内容涉及：
概述在权威文献的分类中，如WHO1999在特殊类型糖尿病的分类下，可以看到胰岛β细胞功能单基因缺陷和胰岛素作用单基因缺陷；而在WHO2019年更新的分类正式命名的单基因糖尿病归属为其他特殊类型糖尿病中，其下属分类仍然为功能单基因缺陷和作用单基因缺陷（见下图）。 本文主要介绍β细胞发育和功能的单基因缺陷，但需要知晓严重胰岛素抵抗（胰岛素受体基因缺陷）以及脂肪营养不良相关糖尿病属于胰岛素作用单基因缺陷疾病（下图），并未纳入本文的讨论。 在发现并首次使用胰岛素之后的20世纪30年代，Harold Percival Himsworth第一次对1型和2型糖尿病进行了区分(Bryder& Harper 2013).然而，直到20世纪70年代，经过数十年的观察，Stefan Fajans和Robert Tattersall都对这一分类进行了扩展，以识别以常染色体显性方式遗传的糖尿病亚型的存在(Tattersall 1974,Tattersall & Fajans 1975) (图1)。这种以遗传为主的糖尿病最初被报告为“具有显性遗传的家族性轻度糖尿病（mild familial diabetes with dominant inheritance）”，随后又被报告为“青年的成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)”，以将其与青少年起病1型糖尿病区分，并表明其临床表现与成人型糖尿病(现称为2型)的相似性(Tattersall & Fajans 1975)。近年来，可以看到越来越多地使用术语“单基因糖尿病”来涵盖更广泛的其他遗传类型糖尿病，如新生儿糖尿病或综合征糖尿病。在对人类基因组理解的稳步提高以及技术进步推动下，已经可以看到对这些单基因形式糖尿病的遗传原因的仔细剖析。这为研究负责产生和维持功能性胰岛素分泌胰腺β细胞的机制提供大量见解(图2)。 图1 胰岛素及其治疗用途的背景下 图2 胰腺β细胞示意图 说明单基因糖尿病的三种主要发病机制 常染色体显性遗传糖尿病的再认识MODY定义为以非胰岛素依赖为特征的常染色体显性遗传糖尿病，发病年龄早(至少有一名受影响的家庭成员在25岁前发病)，伴胰腺β细胞功能障碍。在20世纪50年代，Fajans和Conn试图开发一种早期检测糖尿病的方法；在这一探索过程中，他们在大约20%有糖尿病近亲的受试者中发现了“未预料到的糖尿病”。他们注意到，不仅此类未被怀疑的“生化性糖尿病”不同于当时所称的青少年型糖尿病(现在称为1型糖尿病)，而且遗传也不同(Fajans & Conn 1959). 令人感兴趣的是，早期文献中对MODY的描述表明，此类受试者经常接受磺脲类药物治疗以维持其葡萄糖水平(Fajans & Brown 1993)，这个现象在现在似乎可以得到解释。即使在对MODY的各种亚型进行遗传学分析之前，很明显就有具有不同临床表型的家族。一些病例的特征为多年轻度空腹高血糖，而其他病例进展为持续性空腹高血糖，通常在此之前出现不同程度的葡萄糖耐受不良(Fajans 1987,1990)。当然，这与目前对葡萄糖激酶(GCK)与转录因子(HNF1A/HNF4A/HNF1B)MODY的潜在病理生理学差异的理解完全吻合。 导致MODY的遗传亚型的数量在不同文献中的报道并非一致。线上人类孟德尔遗传(OMIM)列出14种遗传亚型（下图）；但是，并不是所有这些亚型都符合遗传学相关的权威标准，比如美国医学遗传学学会的标准，而更广泛地认可的亚型仅为10种 (Zhang等. 2021)。虽然有多种遗传原因，但临床环境中的大多数病例是由其中三种基因(HNF1A、HNF4A、GCK)的突变引起的，这三种基因突变合起来可占所有MODY病例的90-95%以上(Shields等. 2010). 关于MODY诊断相关的进一步临床内容： 单基因糖尿病的亚型尽管当前仍使用MODY这一名称，但近年来该领域已将这些疾病更名为有着更广泛外延的单基因糖尿病，并使用致病基因名称，例如“葡萄糖激酶糖尿病”或“转录因子糖尿病”(Ellard等，2008年,McDonald & Ellard 2013)。命名惯例的这种转变反映出当前对给定基因突变可能导致的广泛表型谱的理解不断扩大，导致既往依赖于诊断年龄的非以遗传命名之间的界限变得模糊(例如MODY与新生儿糖尿病)。当我们解开单基因糖尿病的遗传原因时(图1)，随着单基因形式的胰腺β细胞功能障碍这一新兴主题的出现，这种思维转变的合理性将变得显而易见---即胰腺β细胞功能障碍主要是由于β细胞功能的内在缺陷(如GCK，KCNJ11)、胰腺发育(如PDX1，HNF1A)或β细胞增殖和肿块(如INS)引起的。下文会重点关注单基因糖尿病相关的最常见基因，同时一些不太常见的基因也会在病理机制上有所描述。 肝细胞核因子4α(HNF4A-MODY，MODY1)1992年，通过连锁分析在一个大的家系系谱(称为RW系谱)中鉴定出染色体20p上含有HNF4A的位点(Bowden等. 1992)。然而，直到1996年，不同的文献才报道了MODY1(HNF4A)和MODY3(HNF1A)基因的定位克隆。在这一发现之前，两种转录因子都已认识到在肝脏中的作用，但这些研究发现了一种既往并不知晓的在胰腺β细胞发育和功能调节中的作用(Yamagata等. 1996a,b). HNF4A属于一组肝细胞核转录因子，其中一些对调节胰岛素分泌很重要(包括下文讨论的HNF1A和HNF1B)(Yamagata等. 1996a)。顾名思义，这些转录因子都最初在肝脏中描述，但也在胰腺β细胞中起作用，直接调节对胰岛细胞发育和葡萄糖代谢都很重要的基因表达，包括胰岛素基因本身(Yamagata等. 1996a)。 HNF4A杂合性功能丧失突变患者的β细胞功能进行性下降，大多数携带者在青春期或成年早期发生糖尿病。由于HNF4A也在胆固醇和脂肪酸代谢中起作用，HNF4A-MODY患者的胆固醇和甘油三酯水平可能有独特的变化(Pearson等. 2005)。重要的是，HNF4A-MODY的诊断对治疗有一定意义，因为患者通常可以通过口服磺脲类药物而非胰岛素成功治疗(Pearson等. 2003, Hattersley等. 2018). 葡萄糖激酶(GCK-MODY，MODY2)在前述报道20p染色体上的连锁后不久，1992年在法国和英国家系中描述与7p染色体的连锁(关键糖酵解酶葡糖激酶(GCK)的基因位于7p染色体上(Froguel等，1992年, Hattersleyet al. 1992) (图1)。连锁证明后，很快对GCK人基因进行表征，并检测到导致糖尿病的突变(Stoffel等，1992年)。GCK是己糖激酶家族的一员，主要在肝细胞和胰腺β细胞中表达，负责催化磷酸盐从ATP转移到葡萄糖，生成葡萄糖-6-磷酸(Magnuson等. 1989)。这种催化转移是葡萄糖代谢的第一个限速步骤，因此GCK通常被认为是β细胞的葡萄糖传感器(Bedoya等. 1986)。GCK病中的单个失活突变会损害该葡萄糖传感器以及β细胞对葡萄糖浓度升高的反应能力，最终导致MODY。因此，患有GCK-MODY的个体中的高血糖基本上是由增加诱导胰岛素分泌所必需的葡萄糖设定点引起的(Velho等. 1992)。迄今为止，体外研究已表明，功能缺陷的严重程度存在突变特异性变异；然而，在临床环境中，杂合失活突变导致显著相似的表型，而与特异性突变无关(Stride等. 2002)。这一观察结果可以用WT等位基因的补偿来解释，该等位基因在翻译后随着循环葡萄糖水平的升高而上调(Gloyn等，2004c)。相比之下，激活GCK突变会导致胰岛素分泌过多和低血糖，并且由于缺乏WT等位基因的补偿，表型更加多样(Glaser等. 1998,Gloyn 2003,Cuesta-Muñoz等. 2004)。 GCK-MODY患者一生中有稳定的轻度空腹高血糖；然而，由于轻度的高血糖和微血管或大血管并发症的低发生率，患有GCK-MODY的个体通常不需要药物治疗(Steele等. 2014)。例外情况是在妊娠期间，在超声观察到胎儿生长加快的情况下（关于GCK-MODY和妊娠，可见公众号内链接：NEJM病例 l Case 06-2020 l 女性，34岁，高血糖(GCK-MODY)**，下图），可考虑使用降糖药物(Chakera等，2015年)。 肝细胞核因子1α(HNF1A-MODY，MODY3)染色体12p上的连锁信号的位置克隆，已在多个单基因糖尿病家族中得到鉴定，鉴定出另一个肝脏转录因子基因，肝细胞核因子1α(HNF1A)是单基因糖尿病的主要原因(Yamagata等. 1996b)。与HNF4A一样，HNF1A是胰岛素和其他参与胰岛细胞发育和葡萄糖代谢基因的重要转录调节因子。HNF1A也是肾脏钠-葡萄糖转运体(SGLT2)的关键转录调节因子，因此，HNF1A-MODY患者的肾脏葡萄糖阈值较低(Pontoglio等，2000年)。 功能研究已经证明，蛋白质截短突变导致单倍体充足性(Harries等. 2004)，而错义变体通过多种机制导致功能丧失(Althari等，2020年)。最近，对HNF1A在MODY中的作用的认识有所扩大，因为纯合子型亚形态也被确定为MODY的原因(Misra等，2020年)。这些观察结果与越来越多的证据相吻合，这些证据证明跨功能严重程度谱的遗传变异对应于表型(Althari等，2020年)。 HNF1A-MODY的特征为儿童期早期糖耐量正常，青春期或成年期发展为进行性高血糖。由于HNF1A-MODY的进行性，这些个体存在微血管并发症的风险，确实需要降糖治疗(Lee等. 1999, Hattersley等. 2018)。重要的是，与HNF4A-MODY的诊断一样，HNF1A-MODY患者通常可接受口服磺脲类药物而非胰岛素治疗(Pearson等. 2003, Hattersley等. 2018)。 胰腺十二指肠同源盒因子1 (PDX1-MODY，MODY4)胰十二指肠同源盒因子1 (PDX1)，以前被称为胰岛素启动子因子1(IPF1)，是参与单基因糖尿病的另一种转录因子。PDX1位于13号染色体上，在决定胚胎胰腺发育中的细胞命运以及胰腺β细胞的分化、成熟和功能方面发挥着核心作用(Stoffel等，1995年,Inoue等. 1996)。在1997年，Stoffers等首先通过证明纯合子丢失会导致胰腺发育不全和新生儿糖尿病(NDM)阐明了这一关键转录因子（Stoffers等，1997b)，其次，这些突变的杂合载体具有缺陷的胰岛素分泌，与先前描述的MODY表型一致(Stoffers等，1997a)。 PDX1-MODY的特征是发病年龄通常比其他形式的MODY稍晚(Stoffers等，1997a)。部分患者仅有轻度葡萄糖耐量异常，而其他患者患有暴发性糖尿病，需要每日注射胰岛素。尽管早期报告提示PDX1变体与PDX1介导的INS表达受损导致的糖尿病风险增加有关(Ahlgren等，1998年)，更大的全基因组研究没有证实这些早期发现(Edghill等，2011年)。由于PDX1-MODY中存在表型变异，因此必须根据患者个体进行治疗；选择范围从单独的饮食改变到磺脲类或胰岛素(Hattersley等. 2018, Delvecchio等. 2020)。 肝细胞核因子1β(HNF1B- MODY，MODY5)HNF1B与HNF1A密切相关，实际上是与HNF1A二聚化(Mendel等. 1991)。不出所料，它在胰腺胚胎发育中起着类似的重要作用，但与HNF1A不同，它在肾单位胚胎发育中也起着重要作用(Horikawa等，1997年)。这导致了广泛的表型，可能包括糖尿病或肾病单独或两者结合。肾脏疾病(通常为肾囊肿)在HNF1B-MODY中有一定的独特性，因此对于同时患有糖尿病和肾脏疾病的年轻患者而言，应予以考虑。HNF1B-MODY还可并发泌尿生殖道畸形、高尿酸血症和痛风(Firdous等，2018年)。有趣的是，HNF1B-MODY患者同时表现出胰岛素分泌和胰岛素敏感性缺陷(Pearson等. 2004)。 神经源性分化-1 (Neurogenicdifferentiation-1 ，NEUROD1-MODY，MODY6)神经源性分化-1 (NEUROD1，也称为β2)是一种螺旋-环-螺旋(HLH)转录因子，作为胰腺和神经元发育的调节开关。NEUROD1的一个重要作用是通过结合INS启动子上的关键E-box基序直接调节胰岛素基因(INS)的表达(Malecki等，1999年)。NEUROD1在激活编码β细胞内胰岛素分泌途径组分的其他基因方面也具有重要作用，包括ABCC8、GCK和PAX6(Kim等. 2002, Marsich等. 2003, Moates等. 2003)。 2001年，Kristinsson等证实了杂合子NEUROD1突变是MODY的罕见病因(Kristinsson等，2001年)，而纯合子功能丧失突变导致NDM伴神经功能损害(Rubio-Cabezas等. 2010)。NEUROD1-MODY可在整个生命周期内进行诊断，早至儿童期直至70-80岁，最有可能反映某些变体的不完全外显率以及对额外环境或遗传风险因素的要求。与许多其他MODY亚型一样，即使在单个家族中，临床表现和病程也可能存在很大差异(Delvecchio等，2020年);大约20%的患者需要胰岛素治疗，而其他患者可能对单独的饮食调整或与口服降糖药物的组合反应良好。 β细胞外单基因糖尿病的遗传原因编码羧基酯脂肪酶（carboxy-esterlipase）的CEL突变会导致早发性糖尿病伴外分泌胰腺功能障碍(CEL-MODY)，其特征是粪便弹性蛋白酶水平低(Raeder等.2006).值得注意的是，致病突变是由可变数目的串联重复序列(VNTR)区的改变引起的，而不是由蛋白质编码序列(Raeder等. 2006)。这种类型的单基因糖尿病不常见，因为它似乎不直接涉及β细胞缺陷，而是涉及胰腺腺泡细胞，可能涉及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导缺陷(Ræ der等，2014年)。这种非典型的单基因糖尿病可能被证明是其他类型糖尿病的一个范例，因为最近的多项研究表明外分泌胰腺在介导1型和2型糖尿病两者的遗传关联信号中起作用(Ng等. 2019,Chiou等，2021年)。 出生后6个月内诊断为单基因糖尿病在识别遗传性糖尿病方面的许多早期进展，特别是在描述关键MODY基因方面，依赖于染色体连锁分析。2001年，人类基因组计划公布了人类基因组的第一个完整序列，并由此引发了基因发现的新纪元(Lander等. 2001)。随着遗传研究能力不断提高，对胰岛素分泌和相关疾病的遗传调节的理解也不断提高，特别是在新生儿糖尿病方面(NDM)。NDM最早于1852年由J F Kitselle描述，常并发子宫内生长不良和新生儿发育不良(Shield 2000)。NDM是一种异质性疾病，定义为在出生后前6个月发病的糖尿病，单基因病因可在高达85%的病例中识别(Letourneau & Greeley 2018)。 NDM为一个疾病谱系，轻度型为短暂型(TNDM)并在出生18个月时自发消退，永久性型(PNDM)不消退，综合征型可能伴有许多其他并发症。值得注意的是，上述许多导致MODY的基因也可能与NDM相关，具有很强的基因型-表型相关性。在> 80%具有已知遗传原因的NDM例中，文献中已描述了18种以上的致病基因，但其中许多非常罕见，仅见于少数家族(Delépine等，2000年, Gloyn等. 2004c, Babenko等. 2006, Støy等. 2007,Flanagan等. 2014,De Franco等. 2015,2017,2019,2020a,Johnson等. 2017,De Franco 2020)。以下会涉及最常见的类型，以及为当前关于β细胞生物学和糖尿病风险持续性的思考提供信息的种类。 ATP敏感性钾通道(KATP)缺陷(KATP-NDM)胰腺KATP通道基因突变是NDM最常见的已知病因。这些通道由四个SUR1亚基(由ABCC8编码)和四个Kir6.2亚基(由KCNJ11编码)组成，对调节β细胞的膜兴奋性和胰岛素分泌至关重要(Shimomura & Maejima 2017)。在低血浆葡萄糖浓度下，KATP通道正常打开，细胞膜超极化，电压依赖性钙通道(VDCCs)关闭，从而抑制胰岛素分泌。葡萄糖代谢会增加细胞内(ATP)/(ADP)比值，关闭KATP通道，导致膜去极化，钙通过VDCCs流入，并触发胰岛素释放。 这两个KATP通道亚单位在NDM的作用在2004年首次被认识，当时KCNJ11基因的杂合激活突变被报道为永久性新生儿糖尿病的主要原因(Gloyn等，2004b)。随后在KCNJ11中鉴定出许多其他致病突变(Gloyn等，2004a, Sagen等. 2004Yorifuji等，2005年)。这些特异性突变的生理作用通过共表达突变的Kir6.2得到进一步证实，并证明KATP通道对ATP的应答显著降低(Gloyn等，2004a,b, Tammaro等. 2005。.2005年，进一步证明KCNJ11的独特突变也可导致短暂性或缓解性糖尿病，提示该通道内的某些异常可导致表型波动(Gloyn等，2005年)。不久之后，还证明某些具有特定KCNJ11突变的患者患有糖尿病并发其他神经病学特征，这种综合征被称为发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病(DEND)(Gloyn等，2006年)。大约在同一时间，Babenko等鉴定了ABCC8中的七种新的激活突变，它们也导致NDM(Babenko等，2006年)。与导致NDM的激活突变形成直接对比的是，这些相同基因中的失活突变导致KATP通道活性降低、β细胞过度兴奋和胰岛素分泌过多(Kane等. 1996,Nichols等. 1996,Thomas等.1996,Dunne等. 1997, Huopio等. 2000). 将KATP通道突变与新生儿糖尿病联系起来的发现对患者护理至关重要——在获得该知识之前，患有新生儿糖尿病的个体需要终生接受胰岛素治疗才能存活。然而，由于这种病理直接是由于KATP通道未能响应葡萄糖代谢产生的ATP而关闭所致，因此大多数此类糖尿病患者对口服磺脲类药物有反应，磺脲类药物作用于SUR1以非ATP依赖性方式关闭通道，从而恢复胰岛素分泌(Gloyn等，2004a, Sagen等. 2004)。这一发现使许多受影响的患者成功停用胰岛素，磺脲类药物通常比以前的胰岛素治疗更好地控制血糖。最近的研究显示，大多数患者在10年随访时仍具有良好的血糖控制，证实磺脲类药物是一种安全有效的长期治疗方法(Bowman等. 2018)。这种对口服药物的反应性，以及强烈的基因型-表型相关性(Flanagan等.2006)这可以指导医疗决策和家庭咨询，使得对NDM的早期分子诊断势在必行。 INS-PNDM胰岛素基因(INS)突变被发现是导致糖尿病的原因，实际上研究多年；第一次描述的是患有高胰岛素原性血症而非糖尿病的患者(Gruppuso等，1984年)。像通常的情况一样，其原因是突变位点和突变后果。一个由Graeme Bell领导的团队早在20世纪80年代早期就已经克隆了该基因(Bell等. 1980)，而到了2007年，该团队将连锁分析与候选基因方法相结合，才鉴定第一个引起糖尿病的INS突变，随后在总共16个NDM先证者中鉴定出另外9个突变(stry等，2007年, Hodish等. 2010)。在该队列中，受试者中位年龄为9周时出现糖尿病，且常并发酮症酸中毒。由于突变位于胰岛素基因本身内，预测会阻止正常折叠和分泌，因此这些个体不符合磺脲类药物治疗的条件，磺脲类药物作用于分泌途径而非胰岛素蛋白本身。已经观察到，具有类似错误折叠的胰岛素蛋白的小鼠实际上可能由于极度内质网(ER)应激而具有增加的β细胞死亡(stry等，2007年)。PNDM患者的大规模筛查发现INS突变是本病最常见的病因之一，仅次于KATP通道突变(Edghill等，2008年)。Balboa等最近的一项研究表明，来自携带INS突变的个体的体外分化诱导多能干细胞(iPSCs)产生的β样细胞减少了β细胞增殖，导致β细胞质量减少，可能在糖尿病发病机制中起作用(Balboa等. 2018)。隐性遗传的INS突变也已被证明可引起PNDM，这是由于通过多种调节机制形成了胰岛素生物合成减少的对比致病机制(Garin等，2010年)。 GCK-PNDM前述的葡萄糖激酶，当其以杂合突变形式存在时，是一种MODY致病基因，当以纯合或复合杂合突变形式存在时，也可引起永久性NDM(Njø lstad等，2001年,2003)。这些个体具有与KATP相关NDM患者相似的特征，包括宫内生长受限、出生体重低和出生后不久胰岛素需求(Njø lstad等，2003年)。但并非所有纯合子或复合杂合子失活的GCK突变都会导致NDM。最近的一项研究表明，蛋白质稳定性是导致失活GCK突变严重程度的主要因素。通过对纯合子GCK突变的研究，这一点变得显而易见，该突变在青年期而非出生时表现为糖尿病(Raimondo等. 2014). PDX1-PNDMPDX1是另一个导致MODY的基因，也是导致新生儿永久性糖尿病的罕见但重要的原因。PDX1对胰腺发育至关重要(Jonsson等，1994年)，并且一些具有PDX1突变的个体很少或没有功能性胰岛的发育(Stoffers等，1997b)。虽然大多数病例经证实为胰腺发育不全或发育不全，但也有一些报告称，胰腺形态正常的患者可能仍会因PDX1突变而受到永久性NDM的影响(De Franco等. 2013)。通过调节许多重要胰岛转录物(胰岛素、葡萄糖激酶、生长抑素)的表达，PDX1充当胰岛内基因表达的主调节因子(Hui & Perfetti 2002).其他对胰腺发育重要的基因，包括NKX2-2、GATA4、GATA6、GLIS3、RFX6和PTF1A，也被确定为NDM的罕见病因(Wang等. 2004, Senée等. 2006,Doyle & Sussel 2007,Chen等. 2008,Fukuda等. 2008,Smith等. 2010,Allen等. 2011,Carrasco等. 2012, Stanescu等. 2015, Xuan & Sussel 2016). GLIS3-PNDMGli-similar 3(GLIS3)是一种Krüppel样锌指转录因子，在胰腺发育过程中的细胞分化和模式化过程中具有重要作用。GLIS3与其他重要的β细胞转录因子(包括PDX1和NEUROD1)相互作用，并直接与胰岛素启动子结合，以正向调节基因表达。在小鼠中，Glis3两个拷贝的缺失都会导致新生儿糖尿病(Kang等. 2009,Yang等. 2009)。GLIS3在人类中也很重要，因为GLIS3的纯合子突变是导致以新生儿糖尿病、先天性甲状腺功能减退、多囊肾和面部异常为特征的综合征的原因(Senée等，2006年)。已描述了至少1例混合杂合GLIS3突变患者；该患者存在孤立NDM但没有其他特征(Dimitri等. 2011)。全基因组关联研究(GWAS)也已证明GLIS3位点的变体与1型和2型糖尿病病都相关(Aylward等，2018年)。 综合征型单基因糖尿病新生儿糖尿病也已被确定为许多多系统综合征的一个组成部分，其中许多已被确定为遗传原因。这些综合征大多罕见，且由于表现多样，有延迟诊断或漏诊风险。尽管这些疾病具有异质性，但对这些疾病的遗传解剖和对潜在病理生理学的分子理解表明，存在一些共同的临床特征和生物学机制。例如，大量NDM患者也有神经系统症状(如癫痫、发育迟缓) (De Franco等. 2015,2020b)。神经元和β细胞具有相似的电生理和信号机制，因此葡萄糖稳态缺陷与神经病学之间的频繁关联并不令人意外(De Franco等. 2020a,b)。与这些综合征有关的大多数基因是转录因子，在两种细胞类型的发育中起关键作用(例如PTF1A、NEUROD1、MNX1和NKX2-2)。 其他致病基因突变与ER应激有关，要么是由于控制ER应激反应的重要检查点发生突变，要么是由于突变直接导致蛋白错折叠，随后导致ER应激(例如。EIF2AK3、SLC19A2、IER3IP1、WFS1、TRMT10A、PPP1R15B、EIF2S3(De Franco等. 2020b)。对于其中一些病因，糖尿病的临床表现可在新生儿期后直至青春期进行诊断。ER应激引起的NDM的一个例子是沃尔科特-拉林森综合征(Wolcott–Rallinson Syndrome，WRS)；高血亲地区NDM综合征最常见病因(Rubio-Cabezas等. 2009)。这是一种常染色体隐性遗传疾病，除NDM外，常伴有骨骼发育不良、生长不良和肝功能障碍。真核生物翻译起始因子2-α激酶3 (EIF2AK3，ER应激反应的关键组分)中的纯合或复合杂合突变负责WRS(Delépine等. 2000)。 MODY中NDM基因界限的模糊化与PDX1(首次在新生儿糖尿病NDM中描述突变)一样，作为NDM主要病因的其他基因已被报告为婴儿期以外的糖尿病病因，与MODY一致。这些包括编码ATP敏感性钾通道亚单位(ABCC8和KCNJ11)的那些。2012年，Bonnefond等使用全外显子组测序(WES)对30%未进行基因诊断的法国MODY患者进行了研究。此分析确定KCNJ11突变，特别是p.E227K，是单家系MODY的原因(Bonnefond等，2012年)。同年，Bowman等在磺酰脲应答MODY患者队列中发现四种新的ABCC8突变(Bowman等. 2012)。术语MIDY(青少年突变型INS基因诱发的糖尿病，mutant INS-gene induced diabetes of youth)也用于描述在新生儿期以外出现INS（胰岛素基因）突变的患者(Liu等. 2010,2012). 扩大单基因糖尿病基因在2型糖尿病(T2D)风险中的作用范围早期的2型糖尿病(T2D)遗传学文献受到设计和执行不当的遗传关联研究(Siontis等，2010年)。除了少数例外，大多数早期发现在扩展到大型、功能完善的研究时无法复制。在经受住时间考验的早期研究中，值得注意的是，三项此类研究中的两项包括与单基因形式的糖尿病有关的基因(PPARG、KCNJ11和TCF7L2(Altshuler等，2000年,Gloyn等，2003年,Grant等. 2006)。20世纪晚期，人们开始探索全基因组关联研究(GWAS)在理解复杂疾病和特征方面的效用。GWAS对多个个体基因组进行比较，以确定特定遗传变化与给定疾病或性状之间关联。针对1型和2型糖尿病的国际努力在发现数百种关联信号方面取得了巨大成功。与大多数复杂性状的情况一样，T1D和T2D的绝大多数GWAS信号都是通过非编码变异体发挥作用的，推测具有调节作用(Mahajan等. 2018)。一个一致的发现是识别了单基因糖尿病中具有已知作用的基因中或其附近的信号，如HNF1A和KCNJ11。其中一些在整个频谱中也有编码变体，与T2D风险改变相关:有时它们对人群是特异性的(例如HNF1A中的p.E508K)(SIGMA Type 2 Diabetes Consortium等. 2014)而其他在人群中很常见(例如KCNJ11中的p.E23K)(Gloyn等，2003年)。该领域还发现了单基因糖尿病基因附近的常见调控变体，这些变体可能会以组织和发育时间特异性的方式产生影响(例如HNF4A)(Kathiresan等，2009年)。这些发现聚焦于这些基因的正常功能和功能完全丧失之间的连续统一体-等位基因谱-其中特定变体和随后的疾病表现之间的关系不一定是直接的(Althari等，2020年)。大型生物库(如UKBioBank，BioMe)的遗传特征将有助于开展必要的研究，以充分了解单基因糖尿病基因的遗传变异与临床表型之间的关系，以及常见遗传变异(如T2D遗传风险评分)对改变这些基因中变异体的表现的影响。遗传学无疑为单基因形式的糖尿病提供了精确的药物；下一个十年的挑战是将它扩展到所有类型的糖尿病。 观点和展望未来，对单基因和多基因糖尿病潜在遗传变化的不断了解，将继续通过精准诊断和治疗学促进个体化治疗潜力。这些基因突破与临床生物标志物相结合，将能够完善糖尿病亚型的分类和诊断，并提供循证诊治，以确定最佳管理方法，降低与这些疾病相关的并发症发生和致死。MODY和NDM的分子诊断的重要性本身是相当明显的；然而，在理解过程中奠定的基础也将继续为更复杂形式的糖尿病提供见解和指导。 最后对单基因型糖尿病的遗传病因进行的研究，已经建立了一个潜在机制框架，了解到常见遗传变异如何发挥作用，而作为多基因的组成导致1型和2型糖尿病病等复杂型糖尿病的风险增加。现在已有报道单基因缺陷导致葡萄糖传感、胰岛素分泌、胰腺发育和β细胞数质量改变的例子，以及这些相同机制如何影响1型和2型糖尿病病的每个例子。在纪念胰岛素发现一百周年之际，看到其发现转化为临床实践变化的速度令人瞩目。在了解糖尿病胰岛细胞功能障碍的遗传基础方面取得的进展，也已经历了令人难以置信的一个世纪，现在很难产生与班颋、贝斯特、克里普和麦克劳德100年前所作贡献的影响，但技术进步让我们站在糖尿病诊断管理的重要拐点上，尤其是单基因糖尿病。 全文完，约10K字 陈康 2021-11 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  CK医学 内分泌的过去、现在和未来；内分泌知识库；内容检索可同时搜索本公众号以及原公众号“CK医学科普” 291篇原创内容 公众号 CK医学科普 1. 近期暂停原创更新，内容转载自新公众号“CK医学”，可关注； 2. 这不是科普，这是针对内分泌医生的“科普”，是医学教育； 3. 内分泌专业知识架构/内分泌的历史、现在和未来； 823篇原创内容 公众号  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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